黨誠(chéng)學(xué)，刁冬梅

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤外科，陜西西安 710061)

眾所周知，進(jìn)展期胰腺癌不僅能侵襲周邊組織、血管和淋巴管系統(tǒng)，還易侵犯周?chē)窠?jīng)，造成機(jī)體的疼痛和促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[1-3]。神經(jīng)周浸潤(rùn)(perineural invasion, PNI)在胰腺癌中極為常見(jiàn)，并和疼痛密切相關(guān)[4]。目前，眾多學(xué)者用神經(jīng)浸潤(rùn)(neural invasion, NI)替代PNI，LEIBIG等[4]對(duì)PNI的定義為，腫瘤細(xì)胞沿神經(jīng)生長(zhǎng)或在神經(jīng)鞘的內(nèi)膜、神經(jīng)束膜和外膜上任一層發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，也包括腫瘤環(huán)繞神經(jīng)所覆蓋的區(qū)域超過(guò)了1/3以上的神經(jīng)纖維本體。關(guān)于PNI的發(fā)生機(jī)制還不甚清楚[5]。有觀點(diǎn)認(rèn)為，PNI的發(fā)生是因胰腺與神經(jīng)間存在低阻力裂隙，當(dāng)腫瘤細(xì)胞通過(guò)裂隙浸潤(rùn)了外層的神經(jīng)鞘后，侵入的腫瘤細(xì)胞受到的免疫損傷將明顯減少，腫瘤微環(huán)境將利于腫瘤進(jìn)一步沿神經(jīng)元浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，并引起疼痛[5]。也有研究認(rèn)為，PNI可能因腫瘤細(xì)胞和神經(jīng)之間相互分泌神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而相互吸引所致[4,6]。許多信號(hào)分子包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、細(xì)胞因子以及細(xì)胞表面配體及受體參與腫瘤細(xì)胞PNI的過(guò)程，如圖1所示。以下就目前國(guó)內(nèi)外對(duì)胰腺癌PNI較為深入的細(xì)胞分子機(jī)制研究結(jié)果做簡(jiǎn)要綜述。

圖1胰腺癌PNI相關(guān)的分子及作用靶點(diǎn)

Fig.1 Molecules and their receptors involved in PNI in pancreatic cancer

1 神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)元以及胰腺癌細(xì)胞分泌的信號(hào)分子，對(duì)細(xì)胞的生命活動(dòng)有一定的作用。神經(jīng)元以及癌細(xì)胞一些重要信號(hào)通路的激活與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其受體的結(jié)合密切相關(guān)。不同的受體可以活化不同的信號(hào)通路，其中包括與生長(zhǎng)、神經(jīng)因子相關(guān)基因的活化、生存以及分化等。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子家族是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中研究較為深入的家族之一，包括4種重要的成員：神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurophic factor, BDNF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3(neurotrophin 3, NTF3)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子4(neurotrophin 4, NTF4)。不同神經(jīng)生長(zhǎng)因子的受體不盡相同，但在胰腺癌中都能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和增殖。NGF受體主要有高親和性的酪氨酸激酶受體Trk家族和低親和性的腫瘤壞死因子受體p75。胰腺癌細(xì)胞及周?chē)窠?jīng)細(xì)胞中NGF、TrkA、p75受體的增加在多個(gè)研究中都有報(bào)道，并且胰腺癌組織中NGF及TrkA的表達(dá)與PNI的發(fā)生密切相關(guān)[3,7]。我們以往的研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌組織中，TrkA和p75的表達(dá)水平均與疼痛及神經(jīng)浸潤(rùn)有關(guān)，TrkA與p75表達(dá)水平負(fù)相關(guān)且與患者的總體預(yù)后相關(guān)[8]，后續(xù)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)TrkA高表達(dá)的胰腺癌細(xì)胞株具有較強(qiáng)的增殖及侵襲能力[9]。在共培養(yǎng)的模型中發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞會(huì)向背根神經(jīng)節(jié)的突觸生長(zhǎng)，而神經(jīng)突觸向癌細(xì)胞方向的密度和長(zhǎng)度也增加[10]。可能的機(jī)制是癌細(xì)胞能夠分泌NGF，并與神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)的TrkA相互作用，導(dǎo)致癌細(xì)胞以及神經(jīng)元相互吸引。關(guān)于p75對(duì)于PNI及預(yù)后的研究目前尚存爭(zhēng)議。我們既往的研究發(fā)現(xiàn)p75的表達(dá)與PNI的存在及疼痛負(fù)相關(guān)，也有研究認(rèn)為取決于TrkA與p75的表達(dá)比率[4]。

對(duì)于其他神經(jīng)生長(zhǎng)因子，有相關(guān)研究認(rèn)為高水平BDNF與癌細(xì)胞的增殖及侵襲有關(guān)，并促進(jìn)PNI的發(fā)生，其受體TrkB在轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌中的的表達(dá)增加且與PNI相關(guān)[4]。另外，膠質(zhì)細(xì)胞源性營(yíng)養(yǎng)因子(glialcellline derived neurotrophic factor, GDNF)也可以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、神經(jīng)突的分叉及生長(zhǎng)以及細(xì)胞存活的信號(hào)通路。已有研究證實(shí)，在胰腺癌細(xì)胞中GDNF、GFRa1-RET的表達(dá)增加以及神經(jīng)元細(xì)胞釋放GDNF增加導(dǎo)致癌細(xì)胞的侵襲能力增強(qiáng)[11]。

2 細(xì)胞因子及受體

眾多實(shí)驗(yàn)表明，在不同胰腺癌細(xì)胞株中均存在多種細(xì)胞因子和趨化因子的異常表達(dá)，提示趨化因子及其受體的結(jié)合可能對(duì)促進(jìn)細(xì)胞之間的粘附，并影響胰腺癌細(xì)胞的神經(jīng)浸潤(rùn)和向周邊組織的侵襲方面起到一定的作用[12]。MARCHESI[12]指出，趨化因子CXCR1及其配體CX3CL1的結(jié)合在體外可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元的侵襲；免疫組化的結(jié)果提示，高表達(dá)的CX3CR1與PNI的發(fā)生有相關(guān)性；進(jìn)一步的細(xì)胞轉(zhuǎn)染和小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了高表達(dá)的CX3CR1可促進(jìn)腫瘤對(duì)神經(jīng)的侵襲。神經(jīng)中表達(dá)CX3CL1也證實(shí)了胰腺癌PNI是一種多方面多分子共同作用的結(jié)果，其中CXCL1-CX3CR1信號(hào)通路可能通過(guò)影響細(xì)胞的黏附參與PNI。以上的證據(jù)同時(shí)也表明CX3CL1-CX3CR1是治療PNI的潛在靶點(diǎn)。除此之外，軸突導(dǎo)向分子腦信號(hào)蛋白(axonal-guidance molecule semaphorin 3A, SEMA3A)及其受體叢狀蛋白(plexin A1, PLXA1)和神經(jīng)纖毛蛋白(neuropilin 1, NRP1)在胰腺癌組織中表達(dá)升高且與患者不斷降低的生存期和增強(qiáng)的腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)[13]。

3 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)在降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和遷移的過(guò)程中起著重要作用。在多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了MMP的過(guò)高表達(dá)，而高表達(dá)的MMP同時(shí)也預(yù)示著不良的預(yù)后。在胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展中，多種MMP家族成員隨著腫瘤的進(jìn)展過(guò)程表達(dá)異常增高[14-15]。胰腺癌MMP異常增高的機(jī)制尚未明確。但是，有研究發(fā)現(xiàn)，在GDNF的刺激下MMP9將出現(xiàn)大量的活化并顯著增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，在NGF與TrkA相互作用后，也能激活腫瘤細(xì)胞MMP2，增加細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力[15]。

4 細(xì)胞表面分子

具有神經(jīng)侵襲性的胰腺癌細(xì)胞可以通過(guò)分泌細(xì)胞表面蛋白(例如，mucin1、MUC1、Ⅰ型穿膜蛋白)作用于Schwann細(xì)胞[4]。MUC1在胰腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，它具有一不規(guī)則糖基化細(xì)胞外端點(diǎn)，這種細(xì)胞外端點(diǎn)是髓鞘相關(guān)糖蛋白(myelin associated glycoprotein, MAG)的特異性受體，MAG是一種Schwann細(xì)胞中高表達(dá)的糖蛋白。SWANSON等[16]最近研究發(fā)現(xiàn)MUC1及MAG相互作用的增加與PNI相關(guān)。除了作為MAG的配基，MUC1在細(xì)胞內(nèi)的磷酸化也參與胰腺癌細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移的相關(guān)信號(hào)通路活化，故MUC1-MAG信號(hào)通路不僅能夠促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲，并且可協(xié)助癌細(xì)胞與Swchwann細(xì)胞的接觸導(dǎo)致PNI[17]。另外，據(jù)報(bào)道，有兩種細(xì)胞跨膜糖蛋白，即神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(neural cell adhesion molecule, NCAM)和L1細(xì)胞黏附分子(L1 cell adhesion molecule, L1CAM)也參與PNI的過(guò)程。其中NCAM在多聚唾液酸(polysialylation, PSA)作用下會(huì)發(fā)生穿膜改變，進(jìn)而影響鈣黏蛋白的粘附能力，降低細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[18]。而B(niǎo)EN等[19]研究發(fā)現(xiàn)，L1CAM在胰腺導(dǎo)管腺癌中表達(dá)升高，且與不良預(yù)后及PNI有關(guān)。但是，目前尚缺乏機(jī)制性的實(shí)驗(yàn)研究對(duì)此加以證明。

5 其他相關(guān)因素

一些糖蛋白等分子也參與胰腺癌的PNI，其中包括CD74、Ⅱ型穿膜糖蛋白、具有γ-鏈的人白細(xì)胞抗原DR (human leukocyte antigen DR, HLA-DR)，后者也是主要組織兼容性系統(tǒng)Ⅱ(major histocompatibility complex class Ⅱ, MHCⅡ)受體。CD74在胰腺導(dǎo)管腺癌中的表達(dá)升高并且與HLA-DR的α-及β-鏈相關(guān)，它們的相互作用能夠降低宿主對(duì)癌細(xì)胞的免疫作用。此外，也有報(bào)道認(rèn)為CD74具有調(diào)節(jié)生存信號(hào)和促進(jìn)侵襲等功能[20]，提示CD74不僅可以增加癌細(xì)胞的侵襲和PNI，也可以保護(hù)癌細(xì)胞逃避免疫殺傷。另外，TGD-β1、PCNA 、增殖抗原ki-67、生存相關(guān)基因MALT1、TRAF2等基因的改變，在影響胰腺癌細(xì)胞生存/凋亡比例、細(xì)胞周期、侵襲性和嗜神經(jīng)性等方面都起到了一定的作用[11]。

6 神經(jīng)浸潤(rùn)和疼痛的產(chǎn)生

疼痛是PNI最常見(jiàn)和最直接的后果，PNI造成的疼痛用常規(guī)的止痛藥物，如阿片類(lèi)、非甾體抗炎藥等治療均效果不佳。而腫瘤細(xì)胞對(duì)神經(jīng)鞘的損傷，使得神經(jīng)元容易受到細(xì)胞微環(huán)境中各種物質(zhì)的刺激引起頻繁的神經(jīng)沖動(dòng)，導(dǎo)致難以緩解的疼痛[21]。并且，胰腺癌細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞之間的空隙可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元的異常肥大，增加了對(duì)環(huán)境刺激的敏感性[21-22]。腫瘤的血管形成和新生的異常神經(jīng)纖維都會(huì)對(duì)神經(jīng)元造成持續(xù)的刺激和疼痛。影響疼痛的重要分子有VEGF、ARTN、白細(xì)胞介素、前列腺素等，其也可以影響腫瘤新生血管和神經(jīng)的重構(gòu)[17]。一些信號(hào)通路，比如NGF-TrkA和NGF-p75信號(hào)通路可以形成神經(jīng)源性過(guò)敏反應(yīng)造成疼痛。并且，NGF可以介導(dǎo)TRPV1的高表達(dá)，TRPV1功能類(lèi)似于鈉鉀離子通道，可以促進(jìn)神經(jīng)元的去極化以及釋放疼痛相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，如降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)、P物質(zhì)，進(jìn)而產(chǎn)生中樞疼痛信號(hào)，造成疼痛[23-24]。胰腺癌中TRPV1的過(guò)表達(dá)，尤其在與TrkA共表達(dá)時(shí)，造成的疼痛較為明顯。

7 對(duì)PNI以及疼痛的治療策略

由于胰腺癌患者PNI產(chǎn)生的疼痛劇烈，且由常規(guī)止痛藥物難以控制。抑制PNI及其產(chǎn)生的疼痛，對(duì)延緩腫瘤的進(jìn)展和改善患者的生存質(zhì)量，都是至關(guān)重要的。高特異性的靶向治療是最先被考慮的，其中阻斷NGF-TrkA信號(hào)通路的研究最深入并最受關(guān)注[7]，它可能在胰腺癌的治療新策略如糖酵解抑制劑的治療中發(fā)揮一定的作用[25-26]。目前，人源性單克隆抗體Tanezumab也正用于二期臨床試驗(yàn)，用于緩解前列腺癌、乳腺癌以及其他腫瘤的轉(zhuǎn)移性疼痛[7]。MNAC13也是高親和性抗體，與阿片類(lèi)藥物的協(xié)同作用可以緩解神經(jīng)性疼痛和炎癥反應(yīng)造成的疼痛[27]。同時(shí)，抑制Trks酪氨酸激酶家族的藥物也已作為可能的抗腫瘤藥物并應(yīng)用于臨床試驗(yàn)[28]。目前，一、二期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，NGF-TrkA靶向抑制劑不但可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)，在緩解PNI以及相關(guān)疼痛上也可以起到一定作用[29]。另外，TRPV1拮抗劑[30]、CX3CR1拮抗劑[31]等，都在初步試驗(yàn)中被證明可以抑制胰腺癌造成的PNI和疼痛，具有一定的臨床研究前景。

8 總結(jié)與展望

盡管治療手段日臻完善，胰腺癌依然是死亡率高、預(yù)后不佳的疾病。進(jìn)展期胰腺癌的PNI與腫瘤的疼痛、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。目前，已有大量對(duì)胰腺癌PNI和疼痛的機(jī)制如各類(lèi)信號(hào)通路、酶、細(xì)胞和組織因子等進(jìn)行更加深入的研究[1]。同時(shí)，對(duì)腫瘤間質(zhì)組織的研究也已經(jīng)有所起步。針對(duì)引起胰腺癌PNI的可能途徑，如通過(guò)阻斷NGF信號(hào)通路等治療手段，可以適當(dāng)緩解腫瘤疼痛，并在一定程度上抑制腫瘤的進(jìn)展。目前的研究還處于一二期臨床試驗(yàn)，臨床上尚無(wú)有效抑制中晚期胰腺癌疼痛，改善生存質(zhì)量的治療方法。通過(guò)進(jìn)一步完善動(dòng)物模型和各類(lèi)藥物的不斷嘗試和發(fā)展，對(duì)PNI的生物學(xué)意義和機(jī)制將會(huì)不斷有更深入的研究和了解，為治療胰腺癌和控制進(jìn)展期胰腺癌引起的PNI和疼痛，提高患者生存質(zhì)量提供理論指導(dǎo)和科學(xué)依據(jù)。

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