李 青 李玉明

PCD方案與VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察

李 青 李玉明

目的：探討硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（PCD方案）和長(zhǎng)春新堿+表阿霉素+地塞米松（VAD方案）治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效及不良反應(yīng)。方法：回顧天津市第一中心醫(yī)院血液科2011年1月至2013年1月收治的多發(fā)性骨髓瘤患者41例，依治療方案不同分為PCD組及VAD組，分析兩組患者的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：PCD組治療后部分緩解及以上的有效率達(dá)42.9%，而VAD組僅15.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在初治患者中反應(yīng)良好的患者（CR和VGPR）PCD組為50.0%，VAD組7.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者在皰疹感染、血細(xì)胞減少及乏力腹脹等方面的不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，但PCD組的神經(jīng)毒性的發(fā)生率較VAD組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：PCD方案治療多發(fā)性骨髓瘤療效優(yōu)于VAD方案，特別是對(duì)于初治患者PCD方案能明顯提高緩解率，但治療過(guò)程中應(yīng)注意硼替佐米的神經(jīng)毒性，必要時(shí)應(yīng)減量應(yīng)用。

多發(fā)性骨髓瘤 治療 不良反應(yīng)

多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，多見于中老年患者，發(fā)病率約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，緩解率低。近年來(lái)，隨著蛋白酶體抑制劑硼替佐米的廣泛應(yīng)用，臨床療效有所提高，本文回顧性比較硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（PCD方案）和長(zhǎng)春新堿+表阿霉素+地塞米松（VAD方案）治療多發(fā)性髓瘤的療效及相關(guān)不良反應(yīng)，為今后多發(fā)性骨髓瘤的治療選擇提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧天津市第一中心醫(yī)院血液科2011年1月至2013年1月收治的多發(fā)性骨髓瘤患者41例，所有患者的診斷及分期均參照國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)［1-2］，將患者按照治療方案的不同分為兩個(gè)治療組，兩組患者在性別、年齡及疾病分型分期等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1，P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 PCD組：硼替佐米1.1～1.3 mg/m2·d，d1、4、8、11皮下注射，環(huán)磷酰胺400 mg/m2·d，d1、4、8、11靜脈注射，地塞米松40 mg/d，d1、2、4、5、8、9、11、12靜脈注射，d21～28為1個(gè)療程。VAD組：長(zhǎng)春新堿0.4 mg/ d d1～4持續(xù)靜脈泵入，表阿霉素15 mg/m2·d，d1～4持續(xù)泵入，地塞米松20 mg/m2·d口服d1～4，d9～12，d17～20，d28～35為1個(gè)療程。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評(píng)估 兩組患者完成2～4個(gè)療程后進(jìn)行評(píng)估，療效評(píng)估參照國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）判斷，不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照WHO毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher's精確概率法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

兩組患者的療效見表2，PCD組有效率（CR+VGPR+ PR）達(dá)42.9%，VAD組僅為15.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PAD組中有3例達(dá)到完全緩解，而VAD組無(wú)一例達(dá)完全緩解。

2.2 分組療效

所有患者中初治的多發(fā)性骨髓瘤患者21例，復(fù)發(fā)難治患者20例（表3，4），初治患者中PCD組有效率為75.0%，VAD組15.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010），其中治療反應(yīng)良好的患者（CR+VGPR）PCD組50.0%，VAD組7.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.047），提示對(duì)于初治患者PCD方案的治療有效率及緩解率均高于VAD方案。

2.3 不良反應(yīng)

PCD組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率高于VAD組（42.9%vs.10.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043），其他不良反應(yīng)如帶狀皰疹、消化道反應(yīng)及血細(xì)胞減少的發(fā)生率PCD組亦稍高于VAD組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of baseline information of two groups

表2 兩組患者的總體療效比較 例（%）Table 2 Comparison of overall response rates of two groups n（%）

表3 兩種方案對(duì)初治患者的療效比較 例（%）Table 3 Efficacy comparison of newly diagnosed patients in the two groups n（%）

表4 兩種方案對(duì)復(fù)發(fā)難治患者的療效比較 例（%）Table 4 Efficacy comparison of relapsed/refractory patients in the two groups n（%）

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤的主要治療手段為化療，以往的治療目標(biāo)主要為達(dá)到或盡量延長(zhǎng)平臺(tái)期，而近年國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，讓患者盡早達(dá)到更高程度的緩解對(duì)延長(zhǎng)患者的生存甚至治愈疾病至關(guān)重要，療效達(dá)CR及VGPR是影響患者總生存的獨(dú)立預(yù)后良好的因素［3-5］。隨著蛋白酶體抑制劑硼替佐米的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤的治療緩解率從10%上升到了30%左右，同時(shí)有研究顯示，硼替佐米與多種化療藥物有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)［6-8］，因此已成為臨床治療多發(fā)性骨髓瘤的一線用藥［9］，有報(bào)道［10］硼替佐米聯(lián)合地寨米松、沙利度胺及阿霉素等藥物對(duì)復(fù)發(fā)、難治及初治MM患者治療有效率和緩解率可分別高達(dá)93%及64%。VAD方案作為傳統(tǒng)的一線治療方案目前國(guó)內(nèi)指南仍在推薦應(yīng)用，雖然其有效率不及含有硼替佐米的方案，但仍有其自身優(yōu)勢(shì)，如價(jià)格低廉、起效迅速、腎功能不全患者無(wú)需減量，因此目前仍有一定比例的患者選擇應(yīng)用。本觀察中顯示以硼替佐米為主的PCD方案較傳統(tǒng)的VAD方案治療有效率明顯提高，特別是對(duì)于初治的多發(fā)性骨髓瘤患者，緩解率75%，完全緩解率達(dá)25%，另外13例復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用PCD方案治療后有效率（CR+VGPR+PR）為23.1%，提示對(duì)傳統(tǒng)化療藥物耐藥的骨髓瘤患者對(duì)硼替佐米的治療仍然敏感。

硼替佐米的不良反應(yīng)包括乏力腹脹、血細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性等，其中神經(jīng)毒性是硼替佐米臨床應(yīng)用的主要?jiǎng)┝肯拗埔蛩兀渚唧w的發(fā)生機(jī)制在人體中尚未得到證實(shí)，因此臨床的防治措施主要依賴藥物劑量的調(diào)整而不是發(fā)病機(jī)制的干預(yù)［11］，目前APEXⅢ期臨床研究提示早期調(diào)整用藥劑量及周期，不影響療效，能緩解周圍神經(jīng)病變［12］。另有研究表明，皮下注射硼替佐米能夠減少藥物的神經(jīng)毒性，且不影響其療效［13］。本觀察中PCD組神經(jīng)毒性發(fā)生率為42.9%，明顯高于VAD組，有1例患者因麻痹性腸梗阻終止了硼替佐米的治療，其他患者均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，經(jīng)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥治療或減量應(yīng)用硼替佐米后恢復(fù)正常。

本研究提示，無(wú)論對(duì)于初治還是復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤患者，PCD方案的有效率及完全緩解率均高于傳統(tǒng)的VAD化療方案，常見的不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性，臨床治療中應(yīng)注意密切觀察，及時(shí)調(diào)整用藥劑量。

1 Mckenna RW,Kyle RA,Kuehl WM,et al.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues[M].Lyon：IARC Press,2008：200-208.

2 The Chinese medical doctor association branch of haematology department physicians,hematology branch of Chinese Medical Association.Diagnosis and treatment guideline of multiple myeloma in China [J].Chinese Journal of Internal Medicine,2013,52(9)：791-795.［中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南[J].中華內(nèi)科雜志,2013,52(9)：791-795.］

3 Ludwig H,Beksac M,Blade J,et al.Current Multiple Myeloma-Treatment Strategies with Novel Agents：A European Perspective[J]. Oncologist,2010,15(1)：6-25.

4 Moreau P,Attal M,Pegourie B,et al.Achievement of VGPR to induction therapy is an important prognostic factor for longer PFS in the IFM 2005-01 trial[J].Blood,2011,117(11)：3041-3044.

5 Liang ZY,Ren HY,Cen XN,et al.Bortezomib-based chemotherapy for patients with multiple myeloma：a single center experience[J]. Chinese Journal of Hematology,2014,35(3)：225-230.［梁賾隱,任漢云,岑溪南,等.硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效及預(yù)后因素分析[J].中華血液學(xué)雜志,2014,35(3)：225-230.]

6 Rajkumar SV.Treatment of multiple myeloma[J].Nat Rev Clin Oncol,2011,20(8)：479-490.

7 Neri P,Ren L,Gratton K,et al.Bortezomib-induced"BRCA-ness" sensitizes multiple myeloma cells to PARP inhibitors[J].Blood,2011, 118(24)：6368-6379.

8 Yuan ZG,Jin J,Huang XJ,et al.Different dose combinations of bortezomib and dexamethasone in the treatment of relapsed or refractory myeloma：an open-label,observational,multi-center study in China[J].Chin Med J(En91),2011,124(19)：2969-2974.

9 Bensinger WI,Jagannath S,Vescio R,et al.Phase 2 study of two sequential three-drug combinations containing bortezomib,cyclophos-phamide and dexamethasone,followed by bortezomib,thalidomide and dexamethasone as frondine therapy for multiple myeloma[J].Br J Haematol,2010,148(4)：562-568.

10 Manoehakian R,Miller KC,Chanan-Khan AA.Clinical impact of bortezomib in frontline regimens for patients with multiple myeloma [J].Oncologist,2007,12(8)：978-990.

11 Gu HT,Su GG,Gao GX,et al.Efficacy comparison between standard and reduced doses of bortezomib combined with adriamycin and dexamethasone in the treatment of patients with multiple myeloma[J].Chinese Journal opf Hematology,2013,34(7)：622-625.［顧宏濤,舒汩汩,高廣勛,等.標(biāo)準(zhǔn)和減低劑量硼替佐米聯(lián)合阿霉素及地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤療效比較[J].中華血液學(xué)雜志,2013, 34(7)：622-625.］

12 Richardson PG,Sonneveld P,Schuster MW,et al.Reversibility of symptomatic peripheral neumpathy with bortezomib in the phaseⅢAPEX trial in relapsed multiple myeloma：impact of a dose modification guideline[J].Br J Haematol,2009,144(6)：895-903.

13 Arnulf B,Pylypenko H,Grosicki S,et al.Updated survival analysis of a randomized phaseⅢstudy of subcutaneous versus intravenous bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma[J]. Haematologica,2012,97(12)：1925-1928.

（2014-05-08收稿）

（2014-06-11修回）

（本文編輯：鄭莉）

Clinical observation on PCD and VAD regimens for multiple myeloma

Qing LI,Yuming LI

Yuming LI;E-mail:lijiaos@yahoo.com.cn

Objective:To compare the efficacy and adverse effects of bortezomib+cyclophosphamide+dexamethasone(PCD)and vincristine+adriamycin+dexamethasone(VAD)regimens in multiple myeloma(MM).Methods:A total of 41 patients with MM were analyzed retrospectively and divided into two groups according to their treatment protocols:PCD group(21 cases)and VAD group(20 cases).Clinical effects and adverse effects were observed in both groups.Patients accepted two to four cycles of PCD or VAD regimens.Results:In the PCD group,three patients achieved complete remission(CR),three patients had very good partial remission(VGPR),three patients were under partial remission(PR),eight patients had stable disease status(SD),and four patients had progressive disease(PD).In the VAD group,none achieved CR,one patient had VGPR,two patients were under PR,nine patients had SD status,and nine patients had PD.The rate of patients who achieved efficacy(CR+VGPR+PR)in the PCD group was 42.9%,which was higher than that of the VAD group(15.0%).The rate of newly diagnosed patients who achieved good efficacy(CR+VGPR)in the PCD group was 50%,which was higher than that of the VAD group(7.7%).The incidence of herpes infection,cytopenia,fatigue,and gastrointestinal symptoms was similar in the two groups,whereas the incidence of neurotoxicity in the PCD group was higher than that of the VAD group.Conclusion:The response rate of PCD is higher compared with that of conventional VAD chemotherapy,especially in newly diagnosed MM.PCD may improve CR and VGPR rates and may bring about more severe toxicities,such as neuropathy.

multiple myeloma,therapy,adverse effects

10.3969/j.issn.1000-8179.20140930

李青 主治醫(yī)師。研究方向?yàn)檠簝?nèi)科。

天津市第一中心醫(yī)院血液科（天津市300192）

李玉明 lijiaos@yahoo.com.cn

Department of Hematology,The First Center Hospital,Tianjin 300192,China.

E-mail：15522388022@163.com