董 毅，朱太崗，李月紅，陳 芳，張飛虎，湯繼春

TD方案治療多發(fā)性骨髓瘤臨床分析

董 毅，朱太崗，李月紅，陳 芳，張飛虎，湯繼春

目的 探討沙利度胺聯(lián)合地塞米松方案(TD方案)治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的臨床療效及不良反應。方法 35例MM患者隨機分為TD方案組(A組)15例，VAD方案組(B組)10例，TVAD方案組(C組)10例。沙利度胺起始劑量100 mg/d，d 1～d 28，地塞米松40 mg/d靜脈滴注，d 1～d4;長春新堿0.5 mg/d靜脈滴注，d 1～d 4，阿霉素10 mg/d靜脈滴注d 1～d 4，28 d 1療程，連續(xù)3個療程后評價療效及不良反應。結(jié)果 部分緩解率A組、B組、C組分別為46.7%、50.0%、50.0%;總有效率分別為80.0%、80.0%、90.0%，差異無統(tǒng)計學意義(P值均大于0.05)。3組不良反應發(fā)生率:骨髓抑制分別為20.0%、40.0%、40.0%;心臟損害分別為0.0%、20.0%、20.0%;周圍神經(jīng)病變分別為20.0%、40.0%、50.0%;感染分別為6.67%、30.0%、30.0%，差異均有顯著性(P值均小于0.05)。結(jié)論 TD方案治療MM有較高的緩解率且不良反應發(fā)生率最小。

多發(fā)性骨髓瘤;沙利度胺;地塞米松;藥物療法，聯(lián)合

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是漿細胞惡性克隆，產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白，通過血液和尿檢測到的一種腫瘤性疾病，臨床特征是破壞性骨病變，貧血，高鈣血癥，腎功能不全，預后較差，中位生存期3年左右［1］。MM發(fā)病率逐年增加，且MM多為老年患者，因此尋找一種療效高且副作用小的治療方案仍是臨床尚需探討的問題。我們比較沙利度胺聯(lián)合地塞米松(TD方案)，VAD方案，沙利度胺聯(lián)合VAD方案(TVAD方案)治療MM的臨床療效及不良反應，旨在為臨床治療MM提供一個有效可行的方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年1月－2013年12月我院35例初診MM住院患者，所有病例診斷均符合標準［2］。隨機分為3組:TD方案組(A組):15例，男10例，女5例，年齡(55～75)歲，中位年齡63歲;病程分期Ⅱ期1例(6.67%)，Ⅲ期14 例(93.3%);分型 IgG型 10例(66.7%)，IgA型 3例(20.0%)，輕鏈型2例(13.3%)。VAD方案組(B組):10例，男7例，女3例，年齡(53～76)歲，中位年齡62歲;病程分期Ⅱ期1例(10.0%)，Ⅲ期9例(90.0%);分型IgG型7例(70.0%)，IgA型2例(20.0%)，輕鏈型 1例(10.0%)。TVAD組(C組):10例，男8例，女2例，年齡(51－77)歲，中位年齡 65歲;病程分期Ⅱ期 1例(10.0%)，Ⅲ期 9例(90.0%);分型IgG型6例(60.0%)，IgA型2例(20.0%)，輕鏈型2例(20.0%)。3組患者在年齡，性別比例，病情等方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 沙利度胺起始劑量100 mg/d，地塞米松40 mg/d靜脈滴注d1～d4。長春新堿0.4 mg/d靜脈滴注d1～d4，阿霉素10 mg/d靜脈滴注d1～d4，所有病例治療28 d為1個療程，連續(xù)3個療程后評價療效及不良反應。

1.3 觀察指標 血M蛋白，每月測定1次，血常規(guī)每2周測定1次，定期檢查骨髓，心電圖，心功能，免疫球蛋白，肝腎功能，血鈣，骨骼X線等并觀察臨床變化。同時記錄不良反應，包括骨髓抑制，心臟損害，周圍神經(jīng)病變，感染等。

1.4 療效評定 根據(jù)療效標準［2］分為:部分緩解，進步，無效。部分緩解與進步之和為總有效率。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS14.0軟件分析結(jié)果。組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 A組:15例患者中部分緩解7例，進步5例，無效3例，總有效率80.0%。B組:10例患者中部分緩解5例(50.0%)，進步3例(30.0%)，無效2例(20.0%)，總有效率80.0%。C組:10患者中部分緩解5例(50.0%)，進步4例(40.0%)，無效1例(10.0%)，總有效率90.0%。3組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P值均大于0.05)。見表1。

表1 3組臨床療效比較(n，%)

2.2 不良反應 骨髓抑制:A組3例，B組4例，C組4例。心臟損害:A組0例，B組2例，C組2例。周圍神經(jīng)病變:A 組3例，B組4例，C組5例。感染:A組1例，B組3例，C組3例。每一項不良反應的發(fā)生率，3組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P值均小于0.05)，而以A組不良反應的發(fā)生率為最小。見表2。

表2 3組不良反應比較(n，%)

3 討論

近年來，隨著免疫調(diào)節(jié)劑如沙利度胺、雷利度胺，蛋白酶體抑制劑硼替佐米，及自體造血干細胞移植的應用，MM患者的長期生存率已有顯著提高，然而由于復發(fā)等因素，MM仍是不可治愈的惡性腫瘤［3］。MM多是老年患者且合并多種基礎病，如何探尋一種緩解率高、副作用少的方案仍是我們面臨的問題。

目前，許多觀點認為MM的發(fā)病與細胞因子和黏附分子的異常表達、骨髓血管新生有關(guān)，尤以IL-6、血管內(nèi)皮生長因子的過度產(chǎn)生與MM的關(guān)系最為密切。臨床上許多MM的治療就是針對其機制并取得了較高的緩解率及生存率。沙利度胺單獨應用或聯(lián)合其他方案近年來被較多地用于治療MM［4-7］。因為以免疫調(diào)節(jié)劑如沙利度胺為基礎的方案有較高的生存率，已被作為一線治療方案［8-9］。

沙利度胺為谷氨酸衍生物，1956年作為鎮(zhèn)靜劑應用于臨床，其后據(jù)觀察對多種疾病有效，包括炎癥和腫瘤，對MM高度有效的藥物，其機制已被廣泛研究。其一，還原樹突細胞的功能，抑制T細胞的調(diào)節(jié)活性，誘導IL-2、干擾素的產(chǎn)生，活化自然殺傷細胞。其二，凋亡腫瘤克隆。其三，改善骨髓微環(huán)境，抗血管生成。反應停不同于常規(guī)化療藥物，不造成骨髓抑制及明顯的臟器毒性，不伴感染率和耐藥風險的增加，對MM有很好的治療前景。地塞米松是MM聯(lián)合化療的另一主要藥物，通過與糖皮質(zhì)激素受體特異結(jié)合抑制骨髓瘤細胞中IL-6 的mRNA表達，而IL-6是骨髓瘤細胞增殖的主要生長因子，地塞米松可能通過阻斷IL-6而誘導骨髓瘤細胞凋亡。有報道指出單用沙利度胺治療MM緩解率達30.0%，聯(lián)用大劑量地塞米松在MM治療中緩解率達70.0%［5］。本資料沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療MM 15例，部分緩解率46.7%，總有效率80.0%，與報道相似［10］。同時比較了VAD方案、TVAD方案，均有較高的有效率，但3組間的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

我們進一步做了三種方案的不良反應分析，因為長春新堿與沙利度胺均有外周神經(jīng)病變的副作用，兩者聯(lián)用就會增加或加重這一不良反應的發(fā)生，阿霉素具有心臟毒性，有明顯的骨髓抑制、致繼發(fā)血液病等副作用。感染的發(fā)生率:A組6.67%，B組30.0%，C組30.0%，沙利度胺聯(lián)合地塞米松在3組中最低。沙利度胺有深靜脈血栓形成的副作用，大劑量使用可能在增加療效的同時帶來危害較大的副作用，本治療選擇起始劑量100 mg/d，一般不超過200 mg/d，未發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成的患者［11］。

綜上分析，沙利度胺聯(lián)合地塞米松不失為MM的一種較好的治療方案，因為它有較高的有效率和較低的不良反應。但因觀察的病例數(shù)有限，尚需臨床進一步驗證。

［1］ Gentile M，Recchia AG，Mazzone C，et al.An old drug with a new future:bendamustine in multiple myeloma［J］.Expert Opin Pharmacother，2013，14(16):2263-2280.

［2］ 張之南，主編.血液病學［M］.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:1082-1093.

［3］ Fu C，Wang J，Xin X，et al.Therapeutic effects of autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma patients［J］.Exp Ther Med，2013，6(4):977-982.

［4］ 董 毅，夏瑞祥，曾慶曙，等.三種方案治療難治性多發(fā)性骨髓瘤臨床分析［J］.中國醫(yī)藥，2006，1(1):33-34.

［5］ Kropff M，Baylon HG，Hillengass J，et al.Thalidomide versus dexamethasone for the treatment of relapsed and/or refractory multiple myeloma:results from OPTIMUM，a randomized trial［J］.Haematologica，2012，97(5):784-791.

［6］ Castelli R，Gualtierotti R，Orofino N，et al.Current and Emerging Treatment Options for Patients with Relapsed Myeloma［J］.Clin Med Insights Oncol，2013，19(7):209-219.

［7］ 張憶梓，侯 健，周 帆，等.硼替佐米和沙利度胺為主的化療方案對伴有腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者的療效比較［J］.臨床血液學雜志，2011，24(7):404-407.

［8］ Morgan GJ，Davies FE，Gregory WM，et al.Long-term Follow-up of MRC Myeloma IX Trial:Survival Outcomes with Bisphosphonate and Thalidomide Treatment［J］.Clin Cancer Res，2013，19(21):6030-6038.

［9］ Li F，Xu Y，An G，et al.The prognostic impact of 1p21 deletion on newly diagnosed multiple myeloma patients receiving thalidomidebased first-line treatment［J］.Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi，2013，34(10):862-867.

［10］武家慶.沙利度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療老年多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察［J］.湖南中醫(yī)藥大學學報，2010，30(12):53-54.

［11］Abdullah WZ，Roshan TM，Hussin A，et al.Increased PAC-1 expression among patients with multiple myeloma on concurrent thalidomide and warfarin［J］.Blood Coagul Fibrinolysis，2013，24(8):893 －895.

Clinical analysis on TD therapeutic regimen in treatment of multiple myeloma

DONG Yi，ZHU Tai-gang，LI Yue-hong，et al.(North Anhui General Hospital of Coal and Power Group，Suzhou，Anhui 234011，China)

Objective To evaluate the curative effect and side effect of thalidomide in combination with dexamethasone (TD)or VAD or T-VAD in treatment of multiple myeloma(MM).Methods 35 cases of MM were randomly divided into a TD group(group A，15 cases)，a VAD group(group B，10 cases)，and a T-VAD group(group C，10 cases)，respectively.The beginning dose of thalidomide was 100mg/d，dexamethasone was 40mg/d，d1～4，doxorubicin was 10mg/d，d1～4，vincristine was 0.4mg/d，d1～4.Therapeutic effect and side effect were evaluated after three continuous treatment courses.Results The partial remission rates of groups A，B and C were respectively 46.7%，50.0%and 50.0%.The total efficacy rates were 80.0%，80.0%and 90.0%，respectively.The difference was not significant(P＞0.05).As for the incidence of adverse reaction，there were significant differences among the three therapeutic regimen groups(P＜0.05).The arrests of bone marrow were respectively 20.0%，40.0%and 40.0%;the heart injures 0.0%，20.0%and 20.0%;the peripheral neuropathies 20.0%，40.0%and 50.0%;the infections 6.67%，30.0%and 30.0%respectively.Conclusion TD therapeutic regimen has a higher remission rate and a lower rate of adverse reaction in the treatment of MM.

Multiple myeloma;Thalidomide;Dexamethasone;Drug therapy，combination

R733.3

B

1008-7044(2014)05-0425-02

2014-01-23)

皖北煤電集團總醫(yī)院血液科，安徽宿州234011

董 毅(1971－)，男，安徽蕭縣人，副主任醫(yī)師，研究生。