付 蓉 盧 天 陳飛武

(北京科技大學(xué)化學(xué)與生物工程學(xué)院化學(xué)與化學(xué)工程系,北京100083)

1 引言

親電取代反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中最基本的反應(yīng)類型之一.芳香族化合物的親電取代反應(yīng)是其典型的代表.常見的包括硝化、鹵化、磺化等反應(yīng).不同類型和不同條件下親電反應(yīng)的具體機(jī)理存在一定差異并且存在爭議.由于量子化學(xué)研究手段的不斷更新,常常有新的觀點(diǎn)被提出來.1-4目前被廣為接受的親電反應(yīng)的基本過程可以描繪成圖1.5顯正電性的親電試劑會(huì)首先進(jìn)攻電子豐富的芳環(huán),形成π絡(luò)合物.在經(jīng)歷較高勢壘后,它與芳環(huán)上的一個(gè)碳原子成鍵而構(gòu)成σ絡(luò)合物.這也被稱為Wheland中間體,它是一種碳正離子中間體.最后,質(zhì)子從這個(gè)碳上脫去,從而結(jié)束整個(gè)反應(yīng)過程.由于不同位點(diǎn)形成σ絡(luò)合物的難易程度存在差異,芳香親電取代反應(yīng)具有明顯的區(qū)域選擇性.這是由芳香化合物的電子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)所決定的.對(duì)于取代苯體系而言,取代基的特征會(huì)顯著影響苯環(huán)的電子結(jié)構(gòu),因此不同取代基會(huì)產(chǎn)生不同的定位效應(yīng).除了化合物自身的電子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)外,親電試劑類型、位阻效應(yīng)、溶劑、反應(yīng)溫度等諸多因素也會(huì)影響各個(gè)位點(diǎn)發(fā)生親電取代的難易程度,但這些效應(yīng)往往相對(duì)次要.

通過理論方法預(yù)測芳環(huán)上發(fā)生親電反應(yīng)的位點(diǎn),不僅是理論化學(xué)上的一個(gè)重要課題,對(duì)于實(shí)際應(yīng)用也具有重大意義.若能可靠地預(yù)測出不同位點(diǎn)反應(yīng)活性的高低,由此論證反應(yīng)的可行性,評(píng)估副產(chǎn)物產(chǎn)率,對(duì)有機(jī)合成路線的設(shè)計(jì)將起到重要的指導(dǎo)作用,在化工生產(chǎn)上也能防止不必要的浪費(fèi)而獲得經(jīng)濟(jì)效益.理論上預(yù)測反應(yīng)位點(diǎn)最為準(zhǔn)確可靠的方法是做從頭算動(dòng)力學(xué)模擬,6它可以將各種影響反應(yīng)過程的效應(yīng)全面地考慮.然而從頭算動(dòng)力學(xué)計(jì)算過于耗時(shí),很難用于實(shí)際問題的討論.另一種分析方法是基于過渡態(tài)理論進(jìn)行計(jì)算,1-3通過反應(yīng)勢壘考察在不同位點(diǎn)上反應(yīng)的難易,但這種研究方式較為復(fù)雜繁瑣.還有一大類方法完全基于反應(yīng)物自身性質(zhì)來對(duì)反應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測,可以直接指出不同位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)的難易,在計(jì)算和分析上都非?？旖莘奖?這正是本文所要討論的方法.這類方法數(shù)目眾多,原理各有不同,包括前線軌道理論、7福井函數(shù)、8雙描述符、9靜電勢、10原子電荷、11平均局部離子化能12等.雖然這類方法得到了廣泛應(yīng)用,但是它們的可靠性一直以來缺乏系統(tǒng)的檢驗(yàn)和對(duì)比,各自的優(yōu)缺點(diǎn)不甚明確.因此面對(duì)新體系時(shí),化學(xué)工作者往往難以選擇出最合適的方法來對(duì)反應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測.

圖1 芳香親電取代過程的能量變化示意圖Fig.1 Energy profile for an aromatic electrophilic substitution process

取代苯是親電取代反應(yīng)最常涉及的反應(yīng)物,種類豐富,而且不同位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)的產(chǎn)率數(shù)據(jù)易于獲得,因此是十分理想的測試體系.本文選擇大量的取代苯體系作為測試集,分析對(duì)比各種最常用的預(yù)測親電位點(diǎn)方法的結(jié)果,并評(píng)估它們的可靠性.

2 預(yù)測反應(yīng)位點(diǎn)的方法

2.1 靜電勢

靜電勢描述了位于某一點(diǎn)r的單位正電荷與當(dāng)前體系的相互作用能10,13-15

其中Z是原子A的核電荷,R代表原子核坐標(biāo),ρ是電子密度.由式(1)可見,靜電勢由原子核電荷和電子密度兩部分組成,前者貢獻(xiàn)正值,后者貢獻(xiàn)負(fù)值.靜電勢為正(為負(fù)),說明此處靜電勢由核(電子)的電荷所主導(dǎo).在原子核附近靜電勢總為正值,而在離核較遠(yuǎn)處靜電勢可正可負(fù),這與體系的電子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)直接相關(guān).分子范德華表面上的靜電勢分布長期以來被用于預(yù)測親電和親核反應(yīng)位點(diǎn),14-19靜電勢越正(越負(fù))的區(qū)域被認(rèn)為越有可能吸引親核(親電)試劑進(jìn)攻而發(fā)生反應(yīng).通常所選用的范德華表面是由Bader所定義,即電子密度為0.001 a.u.的等值面.20考察分子表面靜電勢分布的常見方法是將靜電勢根據(jù)數(shù)值以不同顏色投影到分子表面上,這樣的圖形化分析十分直觀.但如果想將討論提升到定量層次,可以利用定量分子表面分析算法.21該方法可以確定出靜電勢或平均局部離子化能等實(shí)空間函數(shù)在分子范德華表面上的極大點(diǎn)和極小點(diǎn).通常認(rèn)為距離分子表面上靜電勢最小點(diǎn)(最大點(diǎn))位置最近的原子將是最可能發(fā)生親電(親核)反應(yīng)的位點(diǎn).

對(duì)于苯衍生物,由于芳環(huán)上的原子基本處在同一個(gè)平面上,所以也可以計(jì)算每個(gè)碳原子在垂直于環(huán)平面方向上0.16 nm處(約為碳原子的范德華半徑)的靜電勢,并相互比較大小.22靜電勢越負(fù)的碳原子越可能參與親電反應(yīng).

2.2 平均局部離子化能

平均局部離子化能(ALIE)早在1990年就被提出,23但近年來才廣泛流行.12,24它的定義為

其中ρ代表總密度,ρi代表第i個(gè)占據(jù)的分子軌道所對(duì)應(yīng)的電子密度,εi代表第i個(gè)分子軌道的能量.一般意義的電離能是整個(gè)體系的性質(zhì),而Iˉ(r)則體現(xiàn)了局部位置上電子的電離能.Iˉ(r)具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值,例如展現(xiàn)原子殼層結(jié)構(gòu)、衡量電負(fù)性、預(yù)測pKa、表現(xiàn)局部極化率等,而它最重要的應(yīng)用則是預(yù)測反應(yīng)位點(diǎn).12,24Iˉ(r)數(shù)值越低,表明此處的電子被束縛得越弱,因此活性越高,越容易參與親電或自由基反應(yīng).利用定量分子表面分析技術(shù),可以獲得Iˉ(r)在分子表面上的極小點(diǎn)位置和數(shù)值.12,21若某原子處在數(shù)值越小的極小點(diǎn)附近,則該原子的反應(yīng)活性越高.若原子附近的分子表面上沒有Iˉ(r)極小點(diǎn)出現(xiàn),則表明此原子參與反應(yīng)的可能性很小.

類似于分析靜電勢,對(duì)于苯衍生物也可以計(jì)算每個(gè)碳原子在垂直于環(huán)平面方向上0.16 nm處的Iˉ(r),22數(shù)值越小的碳原子越可能參與親電或自由基反應(yīng).

2.3 原子電荷

原子電荷是對(duì)化學(xué)體系中電荷分布最簡單、最直觀的描述方式之一.容易理解,電荷越負(fù)(越正)的原子越有可能吸引親電(親核)試劑進(jìn)攻而發(fā)生反應(yīng).計(jì)算原子電荷的方法極多,常見的如Mulliken、25CHELPG、26NPA、27Hirshfeld、28ADCH、29AIM.30不同方法計(jì)算的原子電荷特點(diǎn)不同,往往有較大數(shù)值差異,在文獻(xiàn)11中有詳細(xì)的對(duì)比討論.在本文中我們將檢驗(yàn)其中常用的幾種原子電荷預(yù)測親電位點(diǎn)的能力.

2.4 前線分子軌道理論

福井謙一31提出的前線軌道理論認(rèn)為,體系的最高占據(jù)軌道(HOMO)和親電反應(yīng)有關(guān),體系的最低空軌道(LUMO)和親核反應(yīng)有關(guān).根據(jù)HOMO或LUMO的軌道成分多少可以判斷發(fā)生親電反應(yīng)或親核反應(yīng)的位點(diǎn).分析HOMO(LUMO)的軌道成分等同于考察這個(gè)軌道(設(shè)為第i個(gè)軌道)的電子密度(ρi=|φi|2))在各原子附近分布的總量.有多種方法都可以計(jì)算分子軌道中原子的成分,例如Mulliken方法、AOIM方法、Hirshfeld方法.文獻(xiàn)32對(duì)此有詳細(xì)的介紹和討論.本文分析HOMO成分使用的是基于自然原子軌道概念(NAOMO)的方法.32這種方法計(jì)算速度快,結(jié)果合理,而且基組依賴性很小,十分適合分析占據(jù)軌道的成分.NAOMO的缺點(diǎn)是不適合分析LUMO的成分.

2.5 福井函數(shù)

1984年P(guān)arr和Yang提出的福井函數(shù)是概念密度泛函理論框架中的一個(gè)重要概念,8,33,34已被廣泛地用于預(yù)測反應(yīng)位點(diǎn).通常認(rèn)為,福井函數(shù)越大的位點(diǎn),其相應(yīng)的反應(yīng)活性也越大.福井函數(shù)定義為

其中N代表當(dāng)前體系中的電子數(shù),μ是體系化學(xué)勢.ν(r)代表原子核對(duì)電子產(chǎn)生的吸引勢,由體系的幾何結(jié)構(gòu)所決定.電子密度相對(duì)于N的偏導(dǎo)數(shù)在N為整數(shù)時(shí)是不連續(xù)的,因而式(3)無法直接計(jì)算.通過有限差分近似來計(jì)算它的左導(dǎo)數(shù)、右導(dǎo)數(shù)以及二者的平均值,福井函數(shù)可以分別與三種類型反應(yīng)聯(lián)系起來,即

式中ρN、ρN+1和ρN-1分別代表體系在原始狀態(tài)(N電子)、結(jié)合一個(gè)電子狀態(tài)(N+1電子)和電離掉一個(gè)電子狀態(tài)(N-1電子)下的電子密度.值得注意的是,由于式(3)要求外勢不變,因此,采用式(4)計(jì)算ρN-1(r)、ρN(r)和ρN+1(r)時(shí),體系的幾何結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)都一樣.

由式(4)可看出,f-展現(xiàn)的是當(dāng)體系因受到親電試劑進(jìn)攻而電子轉(zhuǎn)移走時(shí)各個(gè)位置上電子密度的變化程度,這體現(xiàn)出不同區(qū)域的電子參與親電反應(yīng)的能力.式(4)也顯示了如果忽略掉軌道的弛豫效應(yīng),福井函數(shù)就還原到前線軌道理論.換句話說,前線軌道理論是在軌道弛豫效應(yīng)不顯著的情況下對(duì)福井函數(shù)的一個(gè)合理的近似.

最直觀方便的考察福井函數(shù)分布的方式是觀察它的等值面.被福井函數(shù)等值面涵蓋程度越大的原子越可能發(fā)生相應(yīng)類型的反應(yīng).所謂的簡縮福井函數(shù)(CFF)35是將福井函數(shù)收縮到原子上.這樣,每個(gè)原子具有一個(gè)確切數(shù)值,便于在定量層面上比較不同位點(diǎn)上福井函數(shù)的大小.因此,CFF可以基于原子電荷來計(jì)算

值得注意的是基于不同種類原子電荷所得到的CFF往往存在較大差異,從而影響活性位點(diǎn)的判斷結(jié)果.哪種原子電荷最適合計(jì)算CFF并不明確,Mulliken、CHELPG、ADCH等計(jì)算原子電荷的方法都曾被用來獲得CFF.35-38本文在計(jì)算CFF時(shí)基于Hirshfeld原子電荷,這種做法的合理性已經(jīng)過檢驗(yàn).38

2.6 雙描述符

2005年由Morell、Grand和Toro-Labbé提出的雙描述符(DD)也是在概念密度泛函理論框架下定義的一種實(shí)空間函數(shù).9它與福井函數(shù)有密切的關(guān)系33

其中η是體系的化學(xué)硬度.通過有限差分近似,可以得到雙描述符的具體計(jì)算公式

原文指出DD為負(fù)值的區(qū)域易受親電進(jìn)攻,為正值的部分易受親核進(jìn)攻.然而在我們的實(shí)際研究中發(fā)現(xiàn)這個(gè)結(jié)論并非總是合理,一些易于發(fā)生親電反應(yīng)位點(diǎn)的DD也可能為正值,但數(shù)值通常小于不易發(fā)生親電反應(yīng)的位點(diǎn).我們通過DD討論分子內(nèi)各個(gè)位點(diǎn)的相對(duì)活性時(shí)遵循的規(guī)則是:DD數(shù)值越負(fù)的區(qū)域越可能是親電位點(diǎn),數(shù)值越正則越容易遭受親核進(jìn)攻.

雙描述符與福井函數(shù)的一個(gè)明顯差異是,雙描述符可以同時(shí)展現(xiàn)親核與親電反應(yīng)位點(diǎn)而不需要分別考察f+和f-,因此更為便利.即使只討論親電反應(yīng),由于雙描述符還引入了N+1狀態(tài)下的電子結(jié)構(gòu)信息,因此結(jié)論與f-也會(huì)有所不同.

類似于福井函數(shù),雙描述符的分布通常以等值面圖的方式來考察,但也可以計(jì)算簡縮雙描述符(CDD)以便于定量比較每個(gè)位點(diǎn)上DD的大小

和計(jì)算CFF時(shí)一樣,計(jì)算CDD時(shí)也采用Hirshfeld電荷.

2.7 pz軌道布居數(shù)

芳環(huán)上的π電子及相應(yīng)的π軌道與各個(gè)位點(diǎn)的親電反應(yīng)活性關(guān)系最為密切.這些軌道由垂直于苯環(huán)的p型原子軌道構(gòu)成.若芳環(huán)處于XY平面,則這些原子軌道就是pz軌道.pz軌道布居數(shù)越大的原子,由于其具有越豐富的π電子,越可能參與親電反應(yīng),因此,我們提出以pz軌道布居數(shù)的大小來預(yù)測親電反應(yīng)的活性位點(diǎn).這種預(yù)測方法與原子電荷最主要的區(qū)別是完全排除了σ電子的影響.由于σ電子對(duì)于親電反應(yīng)的影響遠(yuǎn)不及π電子直接,所以,將σ電子的干擾排除后將有可能提升預(yù)測能力.

由于使用擴(kuò)展基的量子化學(xué)計(jì)算中,并沒有明確的原子軌道的概念,32所以需要先還原出原子軌道才能得到其布居數(shù).本文中,我們采用自然布居分析方法(NPA)27來計(jì)算價(jià)層pz自然原子軌道的布居數(shù),而缺乏化學(xué)意義且占據(jù)數(shù)極低的里德堡型pz軌道則完全被忽略.

Pearson的硬軟酸堿理論(HSAB)認(rèn)為,較硬的路易斯酸容易與較硬的路易斯堿相互作用,較軟的路易斯酸容易與較軟的路易斯堿相互作用.39硬-硬相互作用中靜電作用作為主導(dǎo),反應(yīng)物的電子結(jié)構(gòu)變化較小.而對(duì)于軟-軟作用,則是軌道相互作用為主導(dǎo),會(huì)產(chǎn)生電子云的明顯極化或電荷轉(zhuǎn)移.在親電反應(yīng)過程中,電子豐富的底物和缺乏電子的親電試劑分別對(duì)應(yīng)于路易斯堿和路易斯酸.基于HSAB的觀點(diǎn),我們可以將前述一系列預(yù)測反應(yīng)位點(diǎn)的方法從原理上分為兩大類.一類方法主要是基于靜電效應(yīng)來進(jìn)行預(yù)測,包括靜電勢、原子電荷、pz軌道布居數(shù),它們著重表現(xiàn)的是不同位點(diǎn)的硬度;而其余的方法,諸如Iˉ(r)和福井函數(shù),它們都體現(xiàn)了不同區(qū)域因電子密度發(fā)生變化而參與反應(yīng)的能力,故都可以認(rèn)為是對(duì)局部軟度的描述.注意Yang和Parr40曾經(jīng)將局部軟度的計(jì)算方法具體地定義為福井函數(shù)與全局軟度的乘積,而本文在涉及到局部軟度時(shí)則指的是一種概念,而非特定的計(jì)算方式.

形成σ絡(luò)合物的過程可以假定分為兩個(gè)階段.第一階段的重點(diǎn)是通過靜電吸引將親電試劑拉到反應(yīng)位點(diǎn),第二階段是電子發(fā)生轉(zhuǎn)移并伴隨著新鍵生成.因此,體現(xiàn)靜電效應(yīng)和體現(xiàn)局部軟度的兩大類預(yù)測方法在一定程度上是互補(bǔ)的,有人建議相互結(jié)合使用.24但是,當(dāng)二者的預(yù)測結(jié)果相互沖突時(shí),將難以判斷各個(gè)位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)的優(yōu)先順序.有鑒于此,探尋預(yù)測能力最佳的單一方法仍是很有必要的.

除本節(jié)介紹的方法之外,還有其它一些手段可以預(yù)測和解釋不同位點(diǎn)發(fā)生親電取代活性的大小,例如相對(duì)親核/親電性、41Parr函數(shù)、42電子定域化函數(shù)、43,44電子密度拉普拉斯函數(shù)、45,46親電體親合力、47活化硬度、48局部極化能、22局部極化率.49但由于這些方法使用較少或者不很適合本文所研究的體系,在本文中不做討論.

3 測試集和計(jì)算方法

本文的測試體系由14個(gè)單取代苯和8個(gè)雙取代苯組成.在單取代苯當(dāng)中,8個(gè)帶有鄰對(duì)位定位基,包括 O-、OH、NH2、CHCH2、NHCOCH3、F、Cl和CH3;其余6個(gè)帶有間位定位基,包括CN、CHO、NO2、SO3H、COCH3和CF3.雙取代苯已在圖2中列出,S1至S4所攜帶的兩個(gè)取代基的定位效應(yīng)是協(xié)同的,定位效應(yīng)能夠相互增強(qiáng).而C1至C4所攜帶的兩個(gè)定位基定位效應(yīng)是沖突的,定位效應(yīng)會(huì)在一定程度上相互抵消.測試集分子的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率數(shù)據(jù)從文獻(xiàn)50-54中獲得,對(duì)應(yīng)于普通反應(yīng)條件下的硝化反應(yīng).由于硝化反應(yīng)是最具有代表性的親電取代反應(yīng)類型,所以將它的產(chǎn)率數(shù)據(jù)作為參考是理想的選擇.

僅僅預(yù)測出體系的首要反應(yīng)位點(diǎn)是不夠的,我們還考察各種預(yù)測方法是否能將各個(gè)位點(diǎn)之間的反應(yīng)活性大小的相對(duì)差異正確重現(xiàn),因?yàn)橹挥羞_(dá)到這個(gè)要求的預(yù)測方法才有可能對(duì)實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)物比例進(jìn)行估計(jì),并產(chǎn)生實(shí)際的應(yīng)用價(jià)值.至于分子間反應(yīng)活性的相對(duì)差異則不屬于本文的討論范疇.為了使計(jì)算結(jié)果明確直觀,我們采用“>>”、“>”、“≥”和“≈”這四種符號(hào)表示各個(gè)位點(diǎn)之間活性的相對(duì)大小,它們分別表示“遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于”、“大于”、“大于等于”和“約等于”.我們還根據(jù)預(yù)測結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異對(duì)預(yù)測結(jié)果進(jìn)行打分.打分的基本原則是:如果預(yù)測的結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果幾乎完全一致,將會(huì)給10分;如果有一定差異,但是能將取代基的基本定位效應(yīng)表現(xiàn)出來,將會(huì)給7分左右;如果預(yù)測結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相差極大而沒有任何意義,則給0分.由于實(shí)際情況較為復(fù)雜,分值是根據(jù)預(yù)測結(jié)果的合理程度進(jìn)行酌情調(diào)整的.

圖2 測試集中的雙取代苯體系Fig.2 Disubstituted benzenes in the test set

對(duì)于單取代體系,鄰位的兩個(gè)碳以及間位的兩個(gè)碳都是化學(xué)等價(jià)的,但由于受到基團(tuán)的朝向影響,在分子的最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)下它們并非完全等價(jià),因此分析結(jié)果也并不完全一致.我們?cè)谟?jì)算時(shí)將等價(jià)的碳的計(jì)算結(jié)果取平均來解決此問題.為了使預(yù)測結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果有可比性,實(shí)驗(yàn)測定的鄰位、間位取代的產(chǎn)率都已被除以2.對(duì)于雙取代體系,化學(xué)等價(jià)的碳的計(jì)算結(jié)果也同樣被取平均,并且以符號(hào)≡注明等價(jià)性.

預(yù)測親電位點(diǎn)的方法既包含體現(xiàn)局部軟度的方法,也包含基于靜電效應(yīng)的方法.體現(xiàn)局部軟度的方法我們將檢驗(yàn)以下7種,它們?cè)谙挛闹斜唤y(tǒng)稱為第一類方法.冒號(hào)前標(biāo)注的是它們?cè)诤笪闹械目s寫.

(1)FF:福井函數(shù)等值面;

(2)CFF:基于Hirshfeld電荷計(jì)算的簡縮福井函數(shù);

(3)DD:雙描述符等值面;

(4)CDD:基于Hirshfeld電荷計(jì)算的簡縮雙描述符;

(5)HOMO:由NAOMO方法計(jì)算的HOMO軌道成分;

(6)ALIEmin:分子范德華表面平均局部離子化能的極小點(diǎn)和數(shù)值;

(7)ALIE(1.6):原子在垂直于環(huán)平面上方0.16 nm處的平均局部離子化能數(shù)值.

基于靜電效應(yīng)的方法,我們也考慮7種,它們?cè)谙挛闹斜唤y(tǒng)稱為第二類方法.這些方法如下:

(1)ESPmin:分子范德華表面靜電勢極小點(diǎn)的分布和數(shù)值;

(2)ESP(1.6):原子在垂直于環(huán)平面上方0.16 nm處的靜電勢數(shù)值;

(3)pz-pop:垂直于苯環(huán)平面的p型原子軌道的布居數(shù);

(4-7)Hirshfeld、CHELPG、Mulliken、NPA:表示這些方法計(jì)算的原子電荷.

本文中電子波函數(shù)的獲得以及幾何結(jié)構(gòu)的優(yōu)化都是通過Gaussian 03程序完成的.55計(jì)算過程使用B3LYP雜化泛函56結(jié)合6-31+G*基組.57-59除了CHELPG電荷、NPA電荷以及pz軌道布局?jǐn)?shù)(pz-pop)采用Gaussian 03程序計(jì)算外,其它的計(jì)算包括圖像的繪制都是通過我們開發(fā)的Multiwfn多功能波函數(shù)分析程序完成的.此程序可以免費(fèi)下載.60,61注意由于Mulliken方法對(duì)基組的敏感性極高,特別是存在彌散函數(shù)時(shí)難以得到有意義的結(jié)果,11,32在計(jì)算Mulliken電荷時(shí)使用的基組改為6-31G*,而幾何結(jié)構(gòu)依然是在B3LYP/6-31+G*級(jí)別下優(yōu)化得到的.

4 結(jié)果與討論

在本節(jié)中,我們依次對(duì)第3節(jié)中介紹的含有單個(gè)鄰對(duì)位定位基的取代苯體系、含有單個(gè)間位定位基的取代苯體系,以及同時(shí)含有兩個(gè)定位基的取代苯體系,采用第2節(jié)介紹的方法來計(jì)算相應(yīng)苯環(huán)上的反應(yīng)活性位點(diǎn),并比較和分析每個(gè)方法的可靠性.

4.1 含有單個(gè)鄰對(duì)位定位基的體系

第一類方法和第二類方法對(duì)于含有單個(gè)鄰對(duì)位定位基的體系的預(yù)測結(jié)果分別列于表1和表2,以實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率為參照所給出的打分同時(shí)列于表中.為了便于橫向比較不同方法的整體預(yù)測能力以及穩(wěn)健性,在最后兩行也給出了每種方法的平均分和最低分.

由表1可以看出,第一類方法,即各種表現(xiàn)局部軟度的方法都能較好地預(yù)測出各個(gè)位點(diǎn)親電活性的相對(duì)大小,即鄰對(duì)位活性最大,間位活性最小.在所有這些方法中,福井函數(shù)表現(xiàn)最為出色,對(duì)所有分子給出的各位點(diǎn)反應(yīng)活性順序都與實(shí)驗(yàn)結(jié)果幾乎完全一致.前線軌道理論的預(yù)測結(jié)果與福井函數(shù)極為相符.雙描述符的結(jié)果相較其它方法稍遜一籌.若改用基于Hirshfeld電荷計(jì)算的簡縮雙描述符函數(shù)來考察,則結(jié)果會(huì)有一定改善.兩種基于ALIE的方法雖然在分析方式上有所不同,但結(jié)果并無顯著差別.若取代基為甲基時(shí),它們的計(jì)算結(jié)果都沒有正確地反映鄰位和對(duì)位的相對(duì)活性大小.

從表2可見,對(duì)于含有單個(gè)鄰對(duì)位定位基的取代苯體系,基于靜電效應(yīng)的第二類方法的預(yù)測結(jié)果整體不理想,平均分顯著低于第一類方法,都出現(xiàn)了至少一次完全預(yù)測失敗的情況.在這些方法中,分子表面靜電勢極小點(diǎn)分析方法結(jié)果最差,并且存在兩個(gè)主要問題.一個(gè)問題是極小點(diǎn)只出現(xiàn)在對(duì)位的碳上,這樣,既無法正確體現(xiàn)鄰位定位效應(yīng),也無法討論鄰位反應(yīng)活性.例如圖3(a)所示的苯酚體系.另一問題是極小點(diǎn)往往出現(xiàn)在不合適的位置而導(dǎo)致無法判斷哪個(gè)位點(diǎn)更可能參與反應(yīng).例如對(duì)于取代基是O-的情況,極小點(diǎn)恰出現(xiàn)在苯環(huán)中心處.而對(duì)于苯乙烯,極小點(diǎn)則恰出現(xiàn)在鄰位與間位碳之間,以及間位與對(duì)位碳之間,如圖3(b).若改用環(huán)平面上方0.16 nm處的靜電勢來討論,結(jié)果仍然很不理想.四種計(jì)算原子電荷的方法中,Mulliken電荷結(jié)果最差,Hirshfeld和NPA電荷的預(yù)測能力基本相當(dāng).但對(duì)于取代基為CHCH2的情況,這三種方法都錯(cuò)誤地高估了間位的反應(yīng)活性,沒能正確地預(yù)測出鄰對(duì)位基的定位效應(yīng).

表1 第一類預(yù)測方法對(duì)含有單個(gè)鄰對(duì)位定位基體系的結(jié)果及打分aTable 1 Results and scores of the first kind of prediction methods for the systems containing single ortho-para directing groupa

表2 第二類預(yù)測方法對(duì)含有單個(gè)鄰對(duì)位定位基的體系的結(jié)果及打分aTable 2 Results and scores of the second kind of prediction methods for the systems containing single ortho-para directing groupa

4.2 含有單個(gè)間位定位基的體系

表3和表4給出的分別是第一類和第二類預(yù)測方法用于含有單個(gè)間位定位基的體系的預(yù)測結(jié)果和打分.

相對(duì)于鄰對(duì)位定位基的情況,第一類方法的得分普遍大幅下滑.特別是FF及CFF,雖然它們用于鄰對(duì)位定位基非常理想,用于間位定位基時(shí)卻經(jīng)常完全失敗.結(jié)果最差的是前線軌道理論,各個(gè)測試體系中HOMO分布最大的位點(diǎn)幾乎都是在鄰位,對(duì)于氰基取代的情況則是在對(duì)位,完全不能表現(xiàn)出間位定位效應(yīng).另外,我們發(fā)現(xiàn),利用HOMO分布來預(yù)測活性位點(diǎn)還存在兩方面局限性.一方面是HOMO有時(shí)主要分布在取代基上而非苯環(huán)上,如圖4(a)和圖4(b)所示的苯甲醛和乙酰苯體系.對(duì)這種情況,通過HOMO不可能區(qū)分開苯環(huán)上不同位點(diǎn)的反應(yīng)活性高低.另一方面,HOMO和HOMO-1的能量差異有時(shí)很小,忽視HOMO-1或更低分子軌道的作用是不合理的.例如苯磺酸的情況,HOMO和HOMO-1的能量分別為-7.837和-7.898 eV,僅相差0.061 eV.

圖3 靜電勢極小點(diǎn)在苯酚(a)和苯乙烯(b)范德華表面上的分布Fig.3 Distribution of electrostatic potential minima on the van der Waals surfaces of phenol(a)and styrene(b)

表3 第一類預(yù)測方法對(duì)含有單個(gè)間位定位基的體系的結(jié)果及打分Table 3 Results and scores of the first kind of prediction methods for the systems containing single meta directing group

表4 第二類預(yù)測方法對(duì)含有單個(gè)間位定位基的體系的結(jié)果及打分Table 4 Results and scores of the second kind of prediction methods for the systems containing single meta directing group

雖然CDD的結(jié)果不理想,但是,通過直接考察雙描述符的等值面,可以正確預(yù)測出基團(tuán)的間位定位效應(yīng),并且對(duì)于一些體系還能正確表現(xiàn)出鄰位和對(duì)位的活性差異.類似于分子表面靜電勢極小點(diǎn)分析,分子表面ALIE極小點(diǎn)分析暴露出了同樣的問題.由于極小點(diǎn)位置常常不在碳原子附件,干擾了活性位點(diǎn)的判斷.例如,對(duì)于含有CN、CHO和COCH3基團(tuán)的體系,ALIE極小點(diǎn)都恰好出現(xiàn)在了鄰位和間位碳分界處.若分析方式改為討論每個(gè)原子在苯環(huán)上方0.16 nm處的ALIE數(shù)值則可以避免這一問題,而且預(yù)測結(jié)果良好.

從表1和表2列出的鄰對(duì)位定位基的情況來看,第一類方法明顯優(yōu)于第二類方法.表3和表4列出了兩類方法對(duì)間位定位基的預(yù)測結(jié)果.盡管兩類方法的預(yù)測準(zhǔn)確度和可靠性普遍都不很高,整體來看第二類方法還是略優(yōu)于第一類方法.例如對(duì)苯甲腈,第一類方法中只有2個(gè)方法預(yù)測出活性位點(diǎn)在間位,而第二類方法中則有5個(gè)預(yù)測正確.由表4看出,第二類方法中表現(xiàn)最好的是pz-pop和NPA電荷,平均分最高,而且最低分也不低于7.對(duì)于分子表面靜電勢方法,由于極值點(diǎn)出現(xiàn)的位置總是不合適,對(duì)諸多情況無法作出判斷,缺乏使用價(jià)值.另一方面,苯環(huán)上方0.16 nm處的靜電勢則可以正確地表現(xiàn)出間位定位效應(yīng).Hirshfeld電荷雖然平均分較高,但是對(duì)于三氟甲基取代的體系卻預(yù)測錯(cuò)了.CHELPG電荷和Mulliken電荷對(duì)于含間位定位基的體系表現(xiàn)都很差.

圖4 苯甲醛(a)和乙酰苯(b)的HOMO電子密度等值面圖Fig.4 Isosurface map of electron density of HOMO of benzaldehyde(a)and acetophenone(b)

第一類方法和第二類方法分別適合含有鄰對(duì)位取代基和間位取代基的情況,展現(xiàn)出一定互補(bǔ)性,這和這兩類基團(tuán)對(duì)苯環(huán)電子密度的影響有一定聯(lián)系.鄰對(duì)位取代基除了鹵素等少數(shù)外,都表現(xiàn)出給電子特征,增加了苯環(huán)上的整體電子密度.盡管鹵素電負(fù)性大,通過誘導(dǎo)效應(yīng)能夠顯著吸電子,但也同時(shí)具有給電子共軛效應(yīng).在我們測試的含鄰對(duì)位定位基的體系中,鄰位和對(duì)位碳的pz軌道布居數(shù)都明顯大于1.0.間位取代基則完全表現(xiàn)出吸電子特征,明顯降低了苯環(huán)上整體的電子密度.即便是間位碳,其pz軌道布居數(shù)值也都沒有超過1.0.苯環(huán)上電子越豐富,不僅親電反應(yīng)越容易發(fā)生,同時(shí)電子也越容易極化、轉(zhuǎn)移,軟-軟相互作用越占主導(dǎo),而反應(yīng)的區(qū)域選擇性對(duì)靜電效應(yīng)越不敏感.這是為什么描述局部軟度的方法比基于靜電效應(yīng)的方法更適合鄰對(duì)位取代基的情況.反之,當(dāng)苯環(huán)上電子相對(duì)缺乏時(shí),電子云被原子核電荷束縛得較強(qiáng)而不易極化或轉(zhuǎn)移,硬-硬相互作用的地位開始凸顯,靜電效應(yīng)就成為了決定反應(yīng)位點(diǎn)的主要因素,這正是描述靜電效應(yīng)的預(yù)測方法在含有間位取代基的情況下表現(xiàn)較好的原因.

4.3 含有雙取代基的體系

對(duì)于含有雙取代基的情況,第一類預(yù)測方法的結(jié)果列于表5.從平均分來看,所有方法表現(xiàn)較好,特別是CFF和CDD.福井函數(shù)、雙描述符和HOMO成分分析僅對(duì)于C2(4-氯甲苯)結(jié)果不佳.其余兩種方法,即分子表面ALIE極小點(diǎn)分析以及環(huán)平面上方0.16 nm處ALIE數(shù)值分析,結(jié)果很相似并且多數(shù)情況下給出了很滿意的預(yù)測結(jié)果,但是對(duì)于C4(3-羥基苯甲醛)卻沒有正確預(yù)測出首要反應(yīng)位點(diǎn).

表5 第一類預(yù)測方法對(duì)雙取代苯的結(jié)果及打分Table 5 Results and scores of the first kind of prediction methods for disubstituted benzenes

表6 第二類預(yù)測方法對(duì)雙取代苯的結(jié)果及打分Table 6 Results and scores of the second kind of prediction methods for disubstituted benzenes

在測試的8個(gè)雙取代體系當(dāng)中,S1-S4中的兩個(gè)取代基的定位效應(yīng)是協(xié)同的,而C1-C4則是沖突的.因此,原則上來說預(yù)測后者的位點(diǎn)活性順序應(yīng)當(dāng)更為困難.但是從實(shí)際結(jié)果來看預(yù)測的準(zhǔn)確度并無太大差異.

由表6可見,第二類方法整體來說很不適合預(yù)測雙取代苯的活性位點(diǎn),平均分都較低,而且每種方法都出現(xiàn)了多個(gè)零分.這和測試體系中取代基大部分為鄰對(duì)位定位基也不無關(guān)系.相對(duì)而言,環(huán)平面上方0.16 nm處靜電勢分析適合預(yù)測定位效應(yīng)相協(xié)同的體系,而pz-pop和CHELPG電荷更適合定位效應(yīng)相沖突的體系,但整體來看它們都有近一半的體系完全預(yù)測失敗.表現(xiàn)最差的是分子表面靜電勢極小點(diǎn)分析,此時(shí)已完全沒有使用價(jià)值,僅對(duì)于C1(對(duì)甲基苯酚)預(yù)測對(duì)了反應(yīng)位點(diǎn).盡管NPA在原理上與pz-pop有較大關(guān)聯(lián),但表現(xiàn)明顯更差.pz-pop的相對(duì)優(yōu)勢在一定程度上表明排除σ電子的影響有助于提高預(yù)測能力.

5 結(jié)論

預(yù)測親電反應(yīng)的活性位點(diǎn)具有重要的理論和實(shí)際意義.本文系統(tǒng)地介紹了各種常用的親電位點(diǎn)預(yù)測方法的原理,并通過14個(gè)單取代苯和8個(gè)雙取代苯體系對(duì)它們進(jìn)行了測試.得到如下結(jié)論:

(1)描述電子局部軟度的方法十分適合含有單個(gè)鄰對(duì)位定位基的情況.在這些方法中,福井函數(shù)(包括簡縮福井函數(shù))表現(xiàn)最好,預(yù)測準(zhǔn)確度很高.它不僅可以預(yù)測鄰對(duì)位定位效應(yīng),通常還可以正確反映出鄰位和對(duì)位之間相對(duì)反應(yīng)活性的大小.雙描述符(包括簡縮雙描述符)、平均局部離子化能、HOMO軌道成分分析也有很好的預(yù)測能力.不過,這類方法大多不適合用于含有單個(gè)間位定位基的情況,特別是福井函數(shù)此時(shí)表現(xiàn)很差,而雙描述符卻依然適用.

(2)多數(shù)描述靜電效應(yīng)的預(yù)測方法對(duì)于含有單個(gè)鄰對(duì)位定位基的情況表現(xiàn)較差,但對(duì)于含單個(gè)間位定位基的情況,其表現(xiàn)稍好于描述局部軟度的方法.盡管如此,這類方法的準(zhǔn)確度和可靠性依然不是特別理想.在這些方法中,pz-pop的表現(xiàn)是最為出色的.盡管CHELPG電荷是通過擬合分子表面靜電勢得到的,從原理上講,其對(duì)靜電效應(yīng)的表現(xiàn)應(yīng)該比其它原子電荷更好,但是從活性位點(diǎn)預(yù)測能力上看,CHELPG電荷并不占優(yōu)勢.Mulliken電荷是最為常用的原子電荷模型,然而預(yù)測能力卻非常差,應(yīng)當(dāng)避免使用.

(3)對(duì)于含有雙取代基的體系,描述電子局部軟度的方法整體上比描述靜電效應(yīng)的方法明顯更可靠.

(4)對(duì)取代苯體系,利用分子表面靜電勢的極小點(diǎn)或ALIE的極小點(diǎn)來分析各位點(diǎn)的反應(yīng)活性,從實(shí)際效果上看,還不如直接比較環(huán)平面上方0.16 nm處的靜電勢和ALIE的數(shù)值大小.

(5)綜合來看,考察雙描述符等值面是最可靠的預(yù)測各個(gè)位點(diǎn)的反應(yīng)活性大小的方法.盡管此方法并非總是表現(xiàn)得最好,但對(duì)于各種測試體系來說,它至少能正確預(yù)測出首要反應(yīng)位點(diǎn).

雖然本文討論的方法只考慮了反應(yīng)物自身的電子結(jié)構(gòu),而忽略了親電試劑特征、位阻效應(yīng)、溶劑以及反應(yīng)溫度等諸多因素,但是對(duì)于當(dāng)前的測試體系,這些方法對(duì)各位點(diǎn)的反應(yīng)活性順序仍然給出了較準(zhǔn)確的預(yù)測.由此看來,這些因素是相對(duì)次要的,不是起決定作用的.但是在某些情況下它們的影響將不可忽略,尤其是位阻效應(yīng).這就需要對(duì)現(xiàn)有預(yù)測方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)母倪M(jìn).這樣,改進(jìn)后的方法不僅能定性預(yù)測出不同位點(diǎn)反應(yīng)活性的次序,還有可能定量地預(yù)測出各種產(chǎn)物產(chǎn)率的相對(duì)大小.

本文測試體系只考察了取代苯體系,這是親電取代反應(yīng)中最簡單的一類分子.親電取代反應(yīng)還可以發(fā)生在雜環(huán)及取代雜環(huán)體系(如吡咯、吡啶)、多環(huán)芳烴及衍生物(如萘、馬兜鈴酸)、多環(huán)且含雜原子的體系(如胞嘧啶).這些體系可能會(huì)給預(yù)測親電反應(yīng)位點(diǎn)的方法帶來更大的挑戰(zhàn),我們將在后續(xù)工作中進(jìn)一步檢驗(yàn).另外,不同位點(diǎn)上發(fā)生親電反應(yīng)的勢壘和實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率必定有密切關(guān)系,反應(yīng)勢壘與各種預(yù)測方法結(jié)果的相關(guān)性是很值得研究的問題,我們也將在未來進(jìn)行考察。

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