張惠娟，張 朋，趙學(xué)科，宋 昕，黃 佳，袁 果，4，姬玲粉，張?zhí)凭?，吳敏杰?，殷言言，胡守佳，呂 雙，4，李 健，王立東1，

（1.鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室，河南鄭州450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室，河南鄭州450052；3.鄭州市第七人民醫(yī)院，河南鄭州450016；4.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院癌癥研究中心，河南新鄉(xiāng)453003；5.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南鄭州450014；6.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南鄭州450003）

食管鱗癌分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

張惠娟1，2，3，張 朋2，趙學(xué)科2，宋 昕1，4，黃 佳2，袁 果2，4，姬玲粉2，張?zhí)凭?，吳敏杰2，4，殷言言5，胡守佳2，呂 雙2，4，李 健6，王立東1，2

（1.鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室，河南鄭州450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室，河南鄭州450052；3.鄭州市第七人民醫(yī)院，河南鄭州450016；4.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院癌癥研究中心，河南新鄉(xiāng)453003；5.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南鄭州450014；6.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南鄭州450003）

目的分析食管癌高低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。方法14 335例食管鱗癌患者臨床病理信息均來自河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室食管癌資料庫，其中高發(fā)區(qū)7 007例、低發(fā)區(qū)7 328例；所有患者均經(jīng)手術(shù)治療，并詳細(xì)記錄患者術(shù)后病理，包括分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。結(jié)果高發(fā)區(qū)和低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者均以中分化為主（48%vs 61%），低分化和高分化次之，未分化最少（0.6%vs 0.4%）。高發(fā)區(qū)男性患者40～49歲和50～59歲年齡組高分化率明顯高于同年齡組低發(fā)區(qū)患者（P＜0.05）；但高發(fā)區(qū)女性患者僅40～49歲年齡組高分化率明顯高于同年齡組低發(fā)區(qū)患者（P＜0.05）。特別值得指出的是：高發(fā)區(qū)（r=0.125，P＜0.05）和低發(fā)區(qū)（r=0.105，P＜0.05）患者分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。結(jié)論高低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者均以中分化為主；高發(fā)區(qū)男性和女性40～49歲年齡組高分化率均明顯高于同年齡組低發(fā)區(qū)患者；分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，分化程度越差，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率越高。

食管鱗癌；分化程度；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；年齡；性別

2010年第7版食管癌TNM分期中，新增加了分化程度，作為食管癌TNM病理分期的重要內(nèi)容。但食管鱗癌分化程度對(duì)制定最佳治療方案，提高治療效果以及評(píng)估患者預(yù)后等方面尚缺乏大樣本量循證醫(yī)學(xué)研究評(píng)價(jià)［1-3］。因此，本文探討食管鱗癌分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系，加深分化程度對(duì)評(píng)價(jià)食管癌病理新分期的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象所有患者來自食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室生物樣品資料庫，共14 335例食管癌患者，確診時(shí)間在1973年至2013年間，其中食管癌高發(fā)區(qū)患者7 007例，低發(fā)區(qū) 7 328例，高低發(fā)區(qū)患者比例為0.96∶1；男9 306例，女5 029例，男女比例為1.8∶1，其中男性平均診斷年齡為（58.87±8.72）歲，年齡范圍為20～82歲；女性平均診斷年齡為（59.46±8.70）歲，年齡范圍為24～81歲。

所有患者術(shù)前均未做放、化療治療，術(shù)后病理證實(shí)均為食管鱗癌，并有分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移記錄。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 高低發(fā)區(qū)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中國食管癌流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，調(diào)整年齡與死亡率，死亡率在50/10萬以上的地區(qū)為高發(fā)區(qū)。區(qū)域劃分參照《食管癌》［4］一書。

1.2.2 發(fā)病年齡 入選人群的發(fā)病年齡是被發(fā)現(xiàn)食管癌時(shí)患者的首次確診年齡。將發(fā)病年齡劃分為：＜40歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲、≥70歲，共5組進(jìn)行分析。

1.2.3 組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn) 采用國內(nèi)通用診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，根據(jù)細(xì)胞形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)和分化程度，將食管鱗癌分為：高分化、中分化、低分化、未分化。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為：陽性、陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況14 335例食管鱗癌患者中，發(fā)病年齡為50～59歲和60～69歲為主，約占37.3%和37.8%，其中男性患者50～59歲和60～69歲分別占37.5%和37.2%，女性患者50～59歲和 60～69歲分別占36.8%和38.8%。見表1。

2.2 高低發(fā)區(qū)男性食管鱗癌患者不同年齡組分化程度的分布14 335例食管鱗癌患者中，高發(fā)區(qū)男性患者4 264例，低發(fā)區(qū)患者5 042例。高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)食管鱗癌男性分化程度百分率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.57，P=0.014）。其中50～59歲年齡段中，高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)分化程度百分率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.51，P=0.039）?！?0歲年齡段中，高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)分化程度百分率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 7.06，P=0.029）。見表2。

表1 高低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者年齡、性別分布 n（%）

表2 高低發(fā)區(qū)男性食管鱗癌患者不同年齡組分化程度的分布 n（%）

2.3 高低發(fā)區(qū)女性食管鱗癌患者不同年齡組分化程度的分布14 335例食管鱗癌患者中，高發(fā)區(qū)女性患者2 743例，女性低發(fā)區(qū)患者2 286例。高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)食管鱗癌女性分化程度百分率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.14，P=0.002）；其中40～49歲年齡段中，高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)分化程度百分率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.91，P=0.007）。見表3。

表3 高低發(fā)區(qū)女性食管鱗癌患者不同年齡組分化程度的分布 n（%）

2.4 食管癌高低發(fā)區(qū)食管鱗癌分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系14 335例食管鱗癌中，隨著分化程度的增加，食管鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=218.96，P＜0.001）。見表4。

在7 007例高發(fā)區(qū)食管鱗癌中，隨著食管分化程度惡性度增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率上升明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=123.02，P＜0.001）；在7 328例高發(fā)區(qū)食管鱗癌中，隨著食管分化程度惡性度增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率上升明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=99.82，P＜0.001）。見表4。

在7 007例高發(fā)區(qū)食管鱗癌中，隨著食管分化程度惡性度增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率上升明顯，相關(guān)系數(shù)r= 0.125，P＜0.001；在7 328例低發(fā)區(qū)食管鱗癌中，隨著食管分化程度惡性度增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率上升明顯，相關(guān)系數(shù)r=0.105，P＜0.001。見圖1、2。

表4 高低發(fā)區(qū)食管鱗癌分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 n（%）

圖1 高發(fā)區(qū)食管鱗癌分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的關(guān)系

圖2 低發(fā)區(qū)食管鱗癌分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的關(guān)系

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，食管癌高發(fā)區(qū)食管鱗癌患者分化程度越差，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，兩者顯著相關(guān)；低發(fā)區(qū)也呈現(xiàn)顯著相關(guān)。

在食管癌的臨床與基礎(chǔ)研究中，分化程度作為食管癌重要的組織病理學(xué)指標(biāo)受到重視。腫瘤細(xì)胞分化程度越差，其惡性程度越高，瘤體生長較迅速，且易轉(zhuǎn)移。我們既往研究［5］表明，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者生存期顯著低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者；隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目增加，食管癌患者生存期降低明顯；與高發(fā)區(qū)患者相比，低發(fā)區(qū)患者整體生存期差，提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可作為食管癌預(yù)后判斷重要指標(biāo)之一。國內(nèi)研究［6-7］表明，與高分化食管癌相比，中分化淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度增加3倍，中低分化增加4.5倍，未分化增加6倍。本研究結(jié)果與上述研究近似，提示食管鱗癌分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，分化程度可以作為食管鱗癌預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，食管鱗癌分化程度以中分化為主，其次為低分化、高分化和未分化。本研究還發(fā)現(xiàn)，高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)男性食管鱗癌分化程度中，50～59歲和≥70歲年齡段有顯著性差異；高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)女性食管鱗癌分化程度中，40～49歲年齡段有顯著性差異，這種不同年齡與性別之間的差異，除地區(qū)環(huán)境因素自身外，還可能與患者體內(nèi)激素水平的差異有關(guān)。我們既往研究［8］表明，食管癌高發(fā)區(qū)人群血清雌激素水平過低和雄激素水平過高及其比例改變可能是決定食管癌變和易感性的重要因素之一。另一研究［9］提示，食管鱗癌在1973年至2011年間變遷中，食管癌發(fā)病呈老齡化趨勢(shì)，且以男性為主，女性發(fā)病逐步升高，且以≥50歲為顯著，提示食管鱗癌男女發(fā)病率差異可能與體內(nèi)激素水平差異有關(guān)。我們的研究表明，分化程度與性別、年齡有一定程度的關(guān)系，需要進(jìn)一步進(jìn)行分子遺傳學(xué)的研究來闡明分化程度與年齡、性別之間內(nèi)在的聯(lián)系。

本研究資料數(shù)據(jù)從1973年至2013年，跨越40 a。其中，最早資料為1973年河南林縣姚村衛(wèi)生院（現(xiàn)為林州市食管癌醫(yī)院）的病例資料。該院始建于1952年，是我國最早國家級(jí)食管癌防治研究基地。從其獲得的食管癌臨床資料分析，食管癌病理資料基本完整，包括腫瘤部位、長度、浸潤深度、分化程度、肉眼類型、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生長方式、年齡、性別等，直接反映出當(dāng)時(shí)我國在食管癌臨床與病理診斷的水平，其包含診斷標(biāo)準(zhǔn)與國際TNM標(biāo)準(zhǔn)相近似，使得河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室生物樣品資料庫的建立具有歷史性和高水準(zhǔn)，為進(jìn)一步研究食管癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)［10-11］（影響食管癌患者生存期關(guān)鍵因素及分子學(xué)研究、食管早期篩查方法、靶向治療和阻斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等問題）奠定基礎(chǔ)。

因此，為進(jìn)一步闡述分化程度作為食管鱗癌的病理學(xué)指標(biāo)，需要進(jìn)一步了解分化程度和食管癌高低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者生存期的關(guān)系；不同分化程度食管鱗癌的分子機(jī)制，可能會(huì)對(duì)進(jìn)一步了解分化程度在食管癌病理分期中的意義有更大幫助［10-11］。選擇適宜的分子學(xué)指標(biāo)不僅會(huì)更靈敏的反映整體的分化程度，還可利用基因發(fā)生改變進(jìn)一步彌補(bǔ)單純病理分化程度描述的不足。

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Differentiation and Lymph Node Metastasis in the Esophageal Squamous Cell Carcinoma

Zhang Huijuan1，2，3，Zhang Peng2，Zhao Xueke2，Song Xin1，4，Huang Jia2，Yuan Guo2，4，Ji Lingfen2，Zhang Tangjuan2，Wu Minjie2，4，Yin Yanyan5，Hu Shoujia2，Lv Shuang2，4，Li Jian6，Wang Lidong1，2
（1.Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research，the Basic Medical College，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China；2.Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research，the First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China；3.The Seventh People's Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450016，China；4.Cancer Research Center，Xinxiang Medical University，Xinxiang 453003，China；5.Department of Gastroenterology，the Second Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450014，China；6.Department of Gastroenterology，the People's Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450003，China）

ObjectiveTo correlate the differentiation and lymph node metastasis in the patients with esophageal squamous cell carcinoma from the high-and the low-incidence areas for esophageal carcinoma.MethodsAll the clinical and pathological information from the 14 335 patients with esophageal squamous cell carcinoma were derived from the esophageal carcinoma biobank in Henan Key Laboratory for Fsophageal Cancer Research.Of all the patients，7 007 patients were from the high-incidence area for esophageal carcinoma and 7 328 from the low-incidence area for esophageal carcinoma.All the patients were performed surgical treatment.The detailed information，includingdifferentiation and lymph node metastasis were recorded.ResultsPredominantly，the middle differentiation was the common type for the patients with esophageal squamous cell carcinoma from both the high-and low-incidence areas for esophageal carcinoma（48%vs 61%），followed by the lower and high differentiation，the undifferentiation was very rare type for esophageal squamous cell carcinoma both in the high-and low-incidence areas for esophageal carcinoma（0.6%vs 0.4%）.The male patients with the age groups of 40-49 and 50-59 from the high-incidence area had the higher rate of high differentiation than those from the low-incidence area（P＜0.05）；furthermore，in the female patients，only those with the age group of 40-49 from the high-incidence area had higher rate of high differentiation than those from the low-incidence area（P＜0.05）.It was noteworthy that cancer cell differentiation was correlated apparently with lymph node metastasis both in the high-（r=0.125，P＜0.05）and low-incidence（r= 0.105，P＜0.05）areas for esophageal carcinoma.The poor the differentiation was，the higher the rate for lymph node metastasis（P＜0.05）.ConclusionMiddle differentiation is the predominant type for the patients with esophageal squamous cell carcinoma from both the high-and low-incidence areas for esophageal carcinoma；both the male and the female at the age group of 40-49 from the high-incidence area for esophageal carcinoma has a higher rate of high differentiation than those from the low-incidence area for esophageal carcinoma；differentiation is closely correlated with lymph node metastasis，the poorer the differentiation，the higher the rate of lymph node metastasis.

esophageal squamous cell carcinoma；degree of differentiation；lymph node metastasis；age；gender

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.05.001

R735.1

A

1673-5412（2014）05-0369-05

2014-06-12）

國家科技部863重大資助項(xiàng)目（編號(hào)：2012AA02A503）；國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目資助（編號(hào)：81472323）

張惠娟（1970-），女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事食管癌和賁門癌癌變機(jī)制和防治的研究。F-mail：zhjpds@126.com

王立東（1958-），男，博士，教授，主要從事食管和賁門癌變機(jī)制和防治研究。F-mail：ldwang2007@126.com