胡善聯(lián)張崖何江江杜麗俠

（1,2復旦大學公共衛(wèi)生學院 上海 200032；2上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心 上海 200041；3上海應用技術學院 上海201418）

左旋氨氯地平的回顧性成本效果分析

胡善聯(lián)1,2張崖3何江江1,2杜麗俠2

（1,2復旦大學公共衛(wèi)生學院 上海 200032；2上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心 上海 200041；3上海應用技術學院 上海201418）

本文意圖比較左旋氨氯地平與氨氯地平兩者的成本效果差異。采用兩個多中心的頭對頭臨床隨機對照試驗，結合藥品的治療費用進行回顧性的成本效果分析。結果：治療4-8周后，左旋氨氯地平組110例治療有效率為84．91%。氨氯地平組107例治療有效率為77．45%，兩組間沒有統(tǒng)計學的顯著差異。氨氯地平組每降低1mmHg的收縮壓和舒張壓的成本比左旋氨氯地平高出約一倍。6個月的治療結果，無論是臨床測定血壓或是24小時動態(tài)血壓的變化，每降低1mmHg臨床收縮壓或舒張壓的平均藥費兩組成本相差1．62-1．79倍。左旋氨氯地平組的不良反應率（4．6%）明顯低于氨氯地平組（10．3%）。結論：國產左旋氨氯地平與原研藥氨氯地平相比更具有成本效果。

左旋氨氯地平；施慧達；成本效果分析；敏感度分析；藥品價格

1 前言

氨氯地平是手性藥物，是由1:1左旋體和右旋體組成的消旋化合物。降血壓的活性部分在左旋體，右旋體無降壓作用且能引發(fā)不良反應[1,2]。大量臨床研究證實2.5mg左旋氨氯地平與5mg氨氯地平具有相同降壓療效及血管保護功能，而前者不良反應明顯減少[3,4]。1999年我國自主研發(fā)的苯磺酸左旋氨氯地平片（施慧達?）在全球首家上市，2011年成為臨床廣泛應用的高血壓基礎用藥。本研究擬深入開展該藥的藥物經濟學評價，進一步對其進行回顧性成本效果分析。

傳統(tǒng)的藥物經濟學評價研究是將左旋氨氯地平與對照組進行頭對頭的比較，臨床隨機對照雙盲試驗，前瞻性地收集臨床健康結果和成本兩方面的數據。因無完整治療成本數據，作者只能采用以往臨床試驗中的療效資料，與目前左旋氨氯地平與氨氯地平的價格和成本比較，采取“回顧性成本效果分析”。從嚴格意義上來講，由于只計算藥品的購置成本，忽略了其他醫(yī)療成本（包括門診掛號費用、診療費用、檢驗費用和處理藥物引起副反應的治療費用等），因此，是一個不完全的醫(yī)療成本，只能作為“次佳的選擇”。另外還需要說明的是療效和效果是兩個不同的概念。前者是在嚴格的臨床試驗控制條件下獲得的療效結果，不等同于上市后的IV期臨床觀察和在真實世界治療中獲得的臨床效果。但本文還是將臨床試驗的療效（或稱功效）稱之為“效果”。

本文研究是基于兩個質量相對較好的“頭對頭”臨床試驗。一個是北京大學人民醫(yī)院胡大一教授2002年發(fā)表的《苯磺酸左旋氨氯地平與苯磺酸氨氯地平治療原發(fā)性輕中度高血壓的隨機、雙盲平行研究》[3]。另一個是上海交通大學瑞金醫(yī)院郭冀珍教授的《苯磺酸左旋氨氯地平對輕中度高血壓患者血管功能的影響》的臨床試驗[5]。前者研究的樣本有217例，進行短期8周（2個月）的觀察，治療效果指標是臨床血壓（中間指標）的變化。后者的研究樣本有253例，治療觀察時間較長為24周（6個月），重點放在觀察臨床血壓、24小時動態(tài)血壓和血管功能的改善情況。這兩個試驗均為臨床隨機、對照、雙盲試驗，兩組對象均為輕、中度高血壓患者，排除繼發(fā)性高血壓和嚴重的心、腦、腎并發(fā)癥。人口學資料、既往病史和血壓經均衡性比較均無顯著差別。所有患者簽署知情同意書。試驗前有兩周的“洗脫期”，停用一切高血壓藥物。試驗組用左旋氨氯地平（施慧達藥業(yè)集團（吉林）有限公司生產的“施慧達”），對照組用氨氯地平（輝瑞制藥有限公司生產的“絡活喜”）。 兩組給藥劑量相當，左旋氨氯地平（2.5mg/d）為氨氯地平（5mg/d）的一半劑量。臨床療效均按《新藥臨床研究指導原則草案》中的高血壓療效標準判定。治療前后自身收縮壓和舒張壓的比較，采用平均數、標準差和變異系數（%）。24小時動態(tài)血壓在治療前和治療后采用全自動便攜式動態(tài)血壓監(jiān)護儀測定。正常值收縮壓＜140mmHg，舒張壓＜90mmHg（見表1）。

2 左旋氨氯地平短期降低血壓的回顧性成本效果分析

胡大一教授報告的結果（見表2），降低收縮壓的效果明顯優(yōu)于舒張壓。治療4-8周后，左旋氨氯地平組平均收縮壓分別下降15.90-20.76mmHg，而氨氯地平組平均收縮壓下降13.06-17.61mmHg；舒張壓左旋氨氯地平組下降13.14-15.97mmHg，而氨氯地平組下降11.43-13.68mmHg，從絕對值來看左旋氨氯地平組降壓效果要優(yōu)于氨氯地平組。但兩組沒有統(tǒng)計學的顯著差異。

表1 高血壓療效臨床判斷標準

按2013年的市場零售價，苯磺酸左旋氨氯地平（施慧達?，2.5mg）的每日劑量價格為3.00元，而苯磺酸氨氯地平（絡活喜?，5mg）的每日劑量價格為5.30元。在4-8周治療時間內，苯磺酸左旋氨氯地平（施慧達）的總費用分別為84-168元，苯磺酸氨氯地平（絡活喜）的總費用為148.4-296.8元。費用相比，絡活喜比施慧達高76.67%。

從表3成本效果分析結果看，用藥后兩組收縮壓下降的幅度要明顯大于舒張壓下降的幅度。在4-8周治療范圍內，無論是每降低1mmHg收縮壓或是舒張壓，氨氯地平的成本與左旋氨氯地平的成本相比均要高出約一倍。即在同一效果下，使用左旋氨氯地平具有明顯的經濟性。

文獻報道左旋氨氯地平組治療8周總有效率為84.91%，而氨氯地平組總有效率為77.45%。盡管兩組間沒有統(tǒng)計學上的顯著差異，但理論上要達到100%有效率的話（intentto-treat），左旋氨氯地平組的總費用要增加到（168.00元/ 0.8491）197.90元，氨氯地平組的總費用增加更多，達到（296.80元/ 0.7745）383.20元。左旋氨氯地平的增量成本效果比值是負值，應為（168.00-296.80）/（0.8491-0.7745）= -128.8/0.0746= -1726.54元。也就是說，理論上如果兩組要達到同樣100%有效治療的話，短期8周的治療使用左旋氨氯地平要比氨氯地平節(jié)省藥品費用1726.54元。

表2 左旋氨氯地平和氨氯地平臨床短期治療的成本效果分析（單位：mmHg）[3]

表3 左旋氨氯地平和氨氯地平短期治療的回顧性成本效果分析

3 左旋氨氯地平長期降低動態(tài)血壓的回顧性成本效果分析

龔艷春教授等在《苯磺酸左旋氨氯地平對輕中度高血壓患者血管功能的影響》一文中再次證實經6個月苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸氨氯地平的長期治療后，一般臨床血壓和動態(tài)24小時（ABPM）的收縮壓和舒張壓較治療前均有明顯下降。但苯磺酸左旋氨氯地平組與氨氯地平組在血壓降低方面并無統(tǒng)計學差異（見表 4）。本文通過藥物經濟學的分析提示盡管左旋氨氯地平與氨氯地平治療6個月降低收縮壓和舒張壓的效果沒有統(tǒng)計學上的差別，但兩種藥物長期治療的成本差異較大，左旋氨氯地平治療6個月的總費用為547.50元，而氨氯地平的費用要高達967.25元。左旋氨氯地平（施慧達）的成本效果比值（cost-effectiveness ratio）（即每降低1mmHg需要的費用）明顯低于氨氯地平（絡活喜）（見表 5）。

每下降1mmHg收縮壓或舒張壓的成本，無論是臨床血壓或是24小時動態(tài)血壓，氨氯地平組的費用是左旋氨氯地平組的1.62-1.79倍。一般降壓藥降低收縮壓的效果要優(yōu)于降低舒張壓的效果，降低24小時動態(tài)血壓的效果要比臨床血壓差。本研究同樣顯示降低1mmHg舒張壓的費用要明顯高于降低1mmHg收縮壓的費用。降低24小時動態(tài)血壓1mmHg 的費用要高于降低臨床血壓的費用。

4 左旋氨氯地平對改善血管功能的回顧性成本療效分析

文獻[2]應用專門儀器測定血管功能變化，觀察指標有中心動脈收縮壓（Aortic SBP mmHg）、中心動脈脈搏壓（Aortic PP mmHg）、動脈硬化指數（AASI）、外周動脈的反射波增強指數（AI（%））、IMT（um）、踝部動脈脈搏波傳導速度（baPWV cm/s） 和雙側踝臂血壓比值（ABI）等，上述血管功能變化結論是：治療前與治療24周后比較，均存在明顯降低，有統(tǒng)計學意義。但左旋氨氯地平與氨氯地平兩組間無統(tǒng)計學差異。鑒于兩種藥物的臨床療效無明顯的差別，而價格存在著較大的差異，因此，本文重點運用最小成本分析方法的概念，來比較兩者的成本差異。

在同組內前后比較只有中心動脈收縮壓、中心動脈脈搏壓兩個指標有明顯變化。兩組數據十分接近，在血管功能方面并未見左旋氨氯地平有明顯優(yōu)勢，難于進行成本效果的比較（見表6）。

左旋氨氯地平與氨氯地平在中心動脈收縮壓和脈搏壓的血管功能方面，治療前后降壓效果是基本相同的。鑒于價格上的差異，換算到每降低1mmHg的中心動脈收縮壓和脈搏壓的成本時呈現(xiàn)出明顯的差別，氨氯地平要高出左旋氨氯地平2.0-2.2倍的，再次顯示左旋氨氯地平比氨氯地平治療更經濟。

5 左旋氨氯地平的副反應分析

國內研究證實左旋氨氯地平作用時間長，每天給藥一次，生物利用度高，血藥濃度峰值波動少，24小時平穩(wěn)降壓，不良反應可能要比氨氯地平少。但由于國內文獻病例數少，難以作出確切的循證依據。胡大一教授的報告中發(fā)現(xiàn)氨氯地平組（絡活喜）的不良反應率為10.3%，有4人因踝部發(fā)生水腫、頭痛、面部麻木和心悸原因退出研究。而左旋氨氯地平組的不良反應率為4.6%，明顯低于氨氯地平組。由于沒有副反應的治療費用，因此難以進行風險效益的分析（riskbenefit analysis）。

表4 左旋氨氯地平和氨氯地平臨床長期治療的降壓效果[5]

表5 左旋氨氯地平和氨氯地平長期治療的回顧性成本效果分析

表6 兩組患者治療前后中心動脈收縮壓與脈搏壓的比較[5]

6 討論

自2000年以來，鑒于左旋氨氯地平拆分方法的成功、其原料藥和片劑陸續(xù)獲得中、美、英、法、德、加、澳七國發(fā)明專利。在生產過程中，需先合成氨氯地平，然后通過手性拆分方法獲得左旋氨氯地平，運用純化技術可使純度達到99.9%以上，實際獲得率約為25%。但定價較氨氯地平低，具有明顯的社會效益和經濟效益。

本研究根據國內兩個隨機、對照、雙盲臨床試驗的文獻研究結果，首次開展左旋氨氯地平的藥物經濟學回顧性成本效果分析評價。以治療前后的平均收縮壓和平均舒張壓的差值作為降壓的效果，除以不同治療期間（短期8周或長期6個月）的用藥費用，得出每降低1mmHg 收縮壓或舒張壓需要的費用。通過比較兩組藥物費用的高低，體現(xiàn)成本效果（或療效）的差異。

本文報告無論是根據臨床短期或長期試驗的結果，左旋氨氯地平組（施慧達）每降低1mmHg 收縮壓或舒張壓需要的費用均明顯低于氨氯地平組（絡活喜）。最終結果均顯示左旋氨氯地平（施慧達）在相同的治療效果下，更具有經濟性。而降低1mmHg舒張壓的費用要高于收縮壓。

施慧達每日2.5mg劑量的價格在3元左右，符合一般化學藥物要求。由于高血壓是慢性疾病需要長期終年服藥，左旋氨氯地平屬于基本藥物，醫(yī)療保險機構一年支付的人均藥費為1095元（365天×3.0元/天）。目前左旋氨氯地平約占抗高血壓鈣拮抗劑（CCB）市場用量和金額的30%左右。5年來市場競爭激烈，價格已下降20%左右。

目前回顧性成本效果分析的兩組病例數也只有100多例，樣本量少，即使有差別也難以具有統(tǒng)計學上的顯著性。作者建議今后應該進一步開展左旋氨氯地平上市后的臨床試驗和平行的前瞻性藥物經濟學成本效果評價，收集所有的醫(yī)療費用，包括治療藥品的費用，提出更有力的循證依據。

[1]John E． Arrowsmith, Simon F． Campbell, et al． Long-Acting Dihydropyridine Calcium Antagonists 1,2-Alkoxymethyl Derivatives Incorporating Basic Substituents [J]． J Med Chem, 1986, 29:1696-1702．

[2]Sepracor Inc． Methods and Compositions for Treating Hypertension, Angina, and other Disorders Using Optically Pure (-) Amlodipine [P]． United States． 0229921． Nov．18, 2004．

[3]胡大一,趙秀麗,孫寧玲,等．苯磺酸左旋氨氯地平與苯磺酸氨氯地平治療原發(fā)性輕中度高血壓的隨機、雙盲平行研究[J]．中國醫(yī)刊,2012,37(5):46-47．

[4]張荷,劉坤申,高仁果,等．左旋氨氯地平和氨氯地平對高血壓病人內皮功能及血清膽固醇影響[J]． 中國新藥與臨床雜志,2003,22(6):337-340．

[5]龔艷春,陶波,沈捷,等．苯磺酸左旋氨氯地平對輕中度高血壓患者血管功能的影響[J]．中華高血壓雜志,2014,22(4):336-341．

（本欄目責任編輯：尹 蕾）

A Retrospective Cost-Effectiveness Analysis of S-amlodipine in China

Shanlian Hu1,2, Yabing Zhang3, Jiangjiang He1,2, Lixia Du2(1School of Public Health, Fudan University, Shanghai, 200032;2Shanghai Health Development and Research Center, Shanghai, 200041;3Shanghai College of Applied Technology, Shanghai, 201418)

This paper aimed to compare the difference in cost-effectiveness between S-Amlodipine and racemic amlodipine .The two head-to-head multi-center randomized control studies as well as their price in the treatment were used. RESULTS: After 4-8 weeks treatment, there was no statistical signi fi cant difference observed in ef fi cacy rate between S-Amlodipine group (110cases) and racemic Norvasc group (107 cases) (84.91% vs. 77.45%). The cost of Norvasc was 100% higher than that of S-Amlodipine. For the results of 6-month treatment, no matter blood pressure checked clinically or monitored 24 hours dynamically, the cost of Norvasc was 1.62-1.79 times higher than that of S-Amlodipine. The rate of adverse reaction in S-Amlodipine group (4.6%) was signi fi cantly lower than that in Norvasc group (10.3%). CONCLUSIONS: The domestic product of S-Amlodipine is more costeffectiveness than the original Norvasc product.

levamlodipine, Shihuida, cost-effectiveness analysis, sensitivity analysis, drug price

F840．684 C913．7

A

1674-3830（2014）5-56-4

10．369/j．issn．1674-3830．2014．5．16

2014-3-25

胡善聯(lián)，教授，博士生導師，復旦大學公共衛(wèi)生學院教授，上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心主任，主要研究方向：衛(wèi)生經濟學。