徐 鑫，劉忠淵

（新疆大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院新疆生物資源基因工程重點實驗室，新疆烏魯木齊830046）

先天免疫系統(tǒng)是脊椎動物與無脊椎動物自我防御，抵抗“非己”物質(zhì)感染的第一道防線。從昆蟲到哺乳動物，先天免疫系統(tǒng)通過一些保守的模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）結(jié)合病原相關(guān)模式分子（pathogen associated molecular patterns，PAMPs），識別入侵的外源微生物。病原相關(guān)模式分子是外源微生物產(chǎn)生的一類特殊的物質(zhì)，宿主體內(nèi)沒有該物質(zhì)，它們代表的是一種分子模式，而不是特定結(jié)構(gòu)，通常位于病原體生存所必需的的保守結(jié)構(gòu)中，逐步進化，成為一類或幾類微生物所共有的模式分子［1］；先天免疫系統(tǒng)的模式識別蛋白向著識別病原體保守結(jié)構(gòu)域進化，病原模式分子便成了模式識別受體的靶標。目前已知的病原相關(guān)模式分子包括脂多糖、脂磷壁酸、肽聚糖、葡聚糖、甘露聚糖、鞭毛蛋白以及非甲基化的CpG 序列［2］。不同結(jié)構(gòu)功能的模式識別受體能夠識別并結(jié)合不同的病原相關(guān)模式分子，目前已鑒定的模式識別受體包括肽聚糖識別蛋白（peptidoglycan recognition protein，PGRP），β-1，3-葡聚糖識別蛋白（β-1，3-glycan recognition protein，βGRP）［3］，革蘭陰性菌結(jié)合蛋白（Gram-negative bacteria binding protein，GNBP），類免疫球蛋白（hemolin），C 型凝集素（C-type lectins），整聯(lián)蛋白（integrins）［4］，TLR2［5］，NODs［6］等。

1 肽聚糖是先天免疫識別的理想靶標

能夠激活先天免疫反應(yīng)的刺激物很多，包括革蘭陰性菌細胞壁中的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS），革蘭陽性菌細胞壁中的脂磷壁酸（lipoteichoic acids，）真菌細胞壁中的β-1，3-葡聚糖（β-1，3-glucans），以及普遍存在于革蘭陽性菌與革蘭陰性菌細胞壁中的肽聚糖（peptidoglycan，PGN）。雖然LPS對于脊椎動物與非脊椎動物的免疫反應(yīng)是很好的刺激物，卻不能激活果蠅（Drosophila melanogaster）的免疫反應(yīng)，而到目前為止，果蠅仍是研究先天免疫反應(yīng)機理的最佳模式生物。與LPS不同，PGN 能夠刺激果蠅產(chǎn)生多種免疫反應(yīng)，PGN 因此成為了果蠅識別外源微生物的理想靶標［7］。PGN 是由N-乙酰氨基葡萄糖（N-GlcNAc）與N-乙酰胞壁酸（N-Nur-NAc）經(jīng)β（1～4）糖苷鍵聚合成鏈，通過由L-或D-型氨基酸組成的短肽交叉連接而成。根據(jù)組成短肽的第3 位氨基酸的不同，PGN 主要分為賴氨酸型（Lys-type）PGN 與二氨基庚二酸型（Dap-type）PGN兩大類。通常情況下，Dap type PGN 的短肽之間是直接交聯(lián)的，而Lys-type PGN 的短肽間往往需要肽橋進行連接，組成肽橋的氨基酸的種類及長度因細菌種類不同而不同（圖1）［8］。

2 肽聚糖識別蛋白的研究現(xiàn)狀

2.1 肽聚糖識別蛋白的結(jié)構(gòu)

肽聚糖識別蛋白是一類存在于大多數(shù)動物體內(nèi)（在線蟲與植物中沒有發(fā)現(xiàn)［9］）的模式識別蛋白，從昆蟲到哺乳動物高度保守，通過識別細菌細胞壁中的肽聚糖（PGN）幫助宿主抵御病原微生物。昆蟲的PGRPs主要分為2 種類型，即短型PGRP（PGRPS）與長型PGRP（PGRP-L），PGRP-S的分子質(zhì)量約18ku～20ku，PGRP-L 的分子質(zhì)量可以達到90 ku。哺乳動物PGRP最初的命名類似昆蟲，分別為PGRP-S，PGRP-L，PGRP-Iα 與PGRP-Iβ（其中S，L，I分別表示短型，長型以及中等長度），之后人類基因組組織基因命名委員會將其分別改為PGLYRP-1，PGLYRP-2，PGLYRP-3，PGLYRP-4。大多數(shù)的PGRPs具有1個C端2型酰胺酶區(qū)域，稱為PGRP域（有 些PGRP 有2 個PGRP 域，如 果 蠅PGRP-LF以及人PRLYGP-3與PGLYRP-4），長約165個氨基酸，在結(jié)構(gòu)上與噬菌體及2 型酰胺酶同源。大多數(shù)的長型及中等長度PGRPs（如無脊椎動物PGRP-L與脊椎動物PGLYRP-2）不僅有1個C端PGRP域，還有一段長度可變的N 端序列，不同的PGRP，其N 端序列不同。幾乎所有的PGRPs的PGRP域中都有2 個隔開的保守的半胱氨酸，這2個半胱氨酸形成的二硫鍵是PGRPs發(fā)揮活性必需的。大部分脊椎動物的PGLYRPs和少數(shù)無脊椎動物的PGRPs有2個額外保守的Cys能夠形成第2個二硫鍵；此外，哺乳動物的PGLYRPs（如PGLYRP-1 以 及PGLYRP-3 與PGLYRP-4 的C 端PGPP域）擁有另外一對保守的Cys會形成第3 個二硫鍵。

圖1 肽聚糖結(jié)構(gòu)Fig.1 The structure of peptidoglycan

晶體結(jié)構(gòu)顯示，PGRPs與2型噬菌體酰胺酶有著相似的結(jié)構(gòu)，它們在外圍都有3個α螺旋，中間有幾個β折疊和轉(zhuǎn)角［10］。每一個PGRP都有1個PGN結(jié)合域（如果是長的PGRPs在C 末端），但是哺乳動物的PGLYRP-3與PGLYRP-4以及果蠅的PGRP-LF的結(jié)構(gòu)中有2 個串聯(lián)的PGN 結(jié)合域。PGN 結(jié)合域會形成一個保守的L 型一端深一端淺的PGN 結(jié)合大溝。所有PGRPs的PGN 結(jié)合域都包含一段有30個～50個殘基的N 末端，被認為是PGRPs特有的片段，這一段與α螺旋在PGN 結(jié)合位點的背面會形成一個寬廣的疏水性大溝，大溝很可能是不同的效應(yīng)分子或信號肽的結(jié)合位點［11］。果蠅PGRP-SA能夠與GNBP1或PGRP-SD相互作用激活Toll受體信號通路［12］，這種相互作用可能是受PGRP-SA的N末端特有片段的調(diào)節(jié)。

2.2 肽聚糖識別蛋白與肽聚糖的相互作用

不論是接觸式的PGRPs 還是非接觸式的PGRPs，在結(jié)合來自于革蘭陽性菌或革蘭陰性菌的PGN 時都表現(xiàn)出明顯的特異性。大多數(shù)革蘭陽性菌細胞壁的PGN是Lys-type PGN，而大多數(shù)革蘭陰性菌和一些革蘭陽性菌（如芽胞桿菌屬）細胞壁的PGN 是DAP-type PGN，例如果蠅的IMD 信號通路被DAP-type PGN 激活，而Toll信號通路則是由Lys-type PGN 激活［13］。人的PGRP-IαC 表現(xiàn)出對Lys-type PGN嚴格的識別依賴性，而PGRP-S則優(yōu)先結(jié)合Dap-type PGN。

PGRPs-PGN 晶體結(jié)構(gòu)提供了PGRPs與PGN相互作用結(jié)合位點的最直觀的信息。PGPR-IαC 與PGN 結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)PGRP-IαC-PGN 向我們展示了結(jié)合位點處PGPR 與PGN 的相互作用，其晶體結(jié)構(gòu)顯示PGRP-IαC的肽段部分深埋在PGN 結(jié)合大溝較深的一端，而N-MurNAc則定位于大溝中部，呋喃糖環(huán)垂直插向大溝底部。PGRPs 的Asn236和Phe237與L-Lys之間產(chǎn)生范德華力，幫助PGRPs識別Lys-type PGN。試驗證明，氨基酸序列中有Asn236 和Phe237（或者是Asp236-Phe237，Asn236-Tyr237）的PGRPs能夠識別Lystype PGN，卻不能識別Dap-type PGN（如果蠅PGRP-SA）；而序列中有Gly236-Trp237的PGRPs則會優(yōu)先與Dap-type PGN（如果蠅PGRP-LCX，-LCB，-LE與人PGRP-S）結(jié)合。若是利用基因突變的方法改變PGRP 中這兩個氨基酸（將Asn236-Phe237突變?yōu)镚ly236-Try237），將會改變PGRP對PGN 的選擇性［14］。PGRP-IαC-MPP（MPP為人工合成的胞壁酰五肽：MurNAc-L-Ala-D-isoGln-LLys-D-Ala-D-Ala）的晶體結(jié)構(gòu)顯示，Asn236之所以能夠與L-Lys結(jié)合卻不能與DAP 結(jié)合，是因為與Lys相比，DAP 的側(cè)鏈上多了一個羧酸基團，這個羧酸基團能與Asn 的側(cè)鏈形成空間阻礙，降低了PGRP與DAP之間親和性。若PGRP 氨基酸序列的236位是一個Gly，與Asn相比少了一個側(cè)鏈，所以不會影響其與DAP的結(jié)合。

果蠅PGRP-LCX，PGRP-LE與TCT結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)進一步證明了PGRP對不同PGN 識別的分子基礎(chǔ)［15］，TCT是PGN的衍生物，在肽段上有一個DAP。在PGRP-LE-TCT的晶體結(jié)構(gòu)中，DAP 側(cè)鏈的羧酸基團能與PGRP-LE Arg254上的胍基形成一個雙配位的鹽橋。值得注意的是，在幾乎所有包含Gly-Trp 基序的PGRP中都有一個相應(yīng)的Arg，暗示它有穩(wěn)定PGRP與Dap-type PGN結(jié)合的作用。

2.3 肽聚糖識別蛋白的功能

2.3.1 肽聚糖識別蛋白能夠水解PGN 有些PGRPs與T7溶菌酶相似，具有酰胺酶活性，被稱作接觸式PGRPs，通過切割MurNAc與L-Ala之間的氫鍵水解PGN。但大部分PGRPs屬于非接觸式PGRPs，因缺少一個關(guān)鍵位點的Cys，失去了結(jié)合Zn2＋的能力，所以不能水解PGN［16］。晶體結(jié)構(gòu)顯示，在所有接觸式的PGRP 的PGN 結(jié)合大溝內(nèi)都有一個Zn2＋結(jié)合位點。果蠅PGRP-LB結(jié)構(gòu)中［13］，PGN 結(jié)合大溝內(nèi)的Zn2＋與His42，His152，Cys160 3個殘基相互協(xié)調(diào)發(fā)揮作用，這3個氨基酸在所有接觸式的PGRPs中嚴格保守。大多數(shù)非接觸式的PGRPs雖然有與PGRP-LB相同的His42 和His152，但因為缺少Cys160，所以不能與Zn2＋結(jié)合，不具有水解PGN 的能力。目前普遍認為PGRPs水解PGN 的機理是Zn2＋作為親電子催化劑，幫助切割MurNAc與L-Ala之間的氫鍵。

2.3.2 肽聚糖識別蛋白參與了昆蟲先天免疫系統(tǒng)中的重要信號通路 果蠅的2個肽聚糖識別蛋白，PGRP-SA 與PGRP-SD 通過識別細菌細胞壁的PGN 能夠激活Toll受體，從而起始Toll信號通路。Toll信號通路的激活使得昆蟲體內(nèi)的drosomycin基因與其他一些抗菌肽基因表達，產(chǎn)生的抗菌肽在對抗革蘭陽性菌及真菌感染中發(fā)揮著重要作用［17］。Toll信號通路主要被來自于革蘭陽性菌細胞壁的Lys-type PGN 激活，但對于來自于革蘭陰性菌細胞壁的DAP-type PGN 的刺激也有弱的響應(yīng)。

Immune Deficiency（IMD）信號通路是PGRPs參與的昆蟲體內(nèi)的第2 條信號通路。果蠅體內(nèi)的IMD信號通路主要調(diào)節(jié)diptericin和其他一些抗菌肽的表達，diptericin能夠幫助宿主抵御革蘭陰性菌的感染。IMD信號通路的激活依賴于相互作用的PGRP-LC和PGRP-LE 與來自革蘭陰性菌細胞壁的DAP-type PGN 的結(jié)合［18］。果蠅體內(nèi)具有酰胺酶活性的PGRPs通過降解PGN，控制免疫反應(yīng)的強度，如PGRP-LB、PGRP-SC1與PGRP-SC2對果蠅的IMD 信號通路有負調(diào)控作用，這種負調(diào)控作用可以調(diào)整對革蘭陰性菌感染的免疫反應(yīng)。PGRPLF作為IMD 信號通路的負調(diào)控因子［19］，若沒有PGRP-LF參與，果蠅的正常發(fā)育會受到傷害，這一表型受JNK 信號通路調(diào)節(jié)。

酚氧化酶原反應(yīng)的信號通路是PRGPs參與的昆蟲體內(nèi)的第3條信號通路，PGRPs與PGN 結(jié)合激活酚氧化酶原反應(yīng)，促使傷口愈合以及黑色素的產(chǎn)生。PGRPs能與PGN 結(jié)合激活此信號通路。此外，金龜子（Holotrichia diomphalia）體內(nèi)的PGRP-1還能夠通過識別β-1，3-D-glucan 激活此信號通路，而β-1，3-D-glucan是真菌細胞壁的組分之一。

Toll與IMD 信號途徑以及酚氧化酶原反應(yīng)的激活有賴于PGRPs對胞外細菌的識別，在果蠅體內(nèi)，PGRP-LE 參與了對胞內(nèi)細菌的識別。PGRPLE是目前已鑒別出的唯一一種胞內(nèi)模式識別分子。在細胞培養(yǎng)中，PGRP-LE 通過識別入侵胞內(nèi)的細菌激活JAK-STAT 信號途徑，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗菌肽Listericin［20］。

2.3.3 肽聚糖識別蛋白具有殺菌作用 哺乳動物的PGRP只在體內(nèi)的個別組織或細胞中表達，如中性粒細胞（PGLYRP-1）、皮膚、黏膜、唾液（PGLYRP-3和PGLYRP-4）及肝臟（PGLYRP-2）。最初認為，哺乳動物的PGLYRP 和昆蟲的PGRP 一樣，具有激活信號通路的作用；然而最近的試驗表明，哺乳動物的PGLYRP有直接殺菌（PGLYRP-1，PGLYRP-3，PGLYRP-4）及清道夫（PGLYRP-2）作用，小鼠的PGLYRP-1對單增李斯特菌（L.monocytogenes）及其他革蘭陽性菌表現(xiàn)出明顯的抗菌活性［21］。有關(guān)哺乳動物PGRP 的殺菌機制一直存在爭議，有學(xué)者認為哺乳動物PGRP是通過水解PGN達到殺菌目的；還有的學(xué)者提出PGRP因為與細菌細胞壁相互作用，抑制了PGN 的合成，進而殺死細菌；最新研究認為，對于正在進行分裂的革蘭陽性菌（枯草芽胞桿菌，Bacillus subtilis），PGRPs能夠從由LytE和LytF 水解酶水解產(chǎn)生的細胞分裂點進入子代細菌的細胞壁內(nèi)，與細胞膜周圍肽聚糖結(jié)合，激活細菌中的CssR-CssS雙部件系統(tǒng)，從而誘導(dǎo)細胞膜去極化并在胞內(nèi)產(chǎn)生大量［OH］自由基，最終引起細菌死亡。與革蘭陽性菌相似，PGRPs能夠結(jié)合革蘭陰性菌的外膜并激活CpxA-CpxR 雙部件系統(tǒng)來發(fā)揮殺菌功能［22］。

3 肽聚糖識別蛋白參與先天免疫系統(tǒng)的免疫耐受反應(yīng)

果蠅的基因組編碼六種接觸式的PGRP，缺少這6種PGRP的果蠅仍能存活，但是會對無害的腸道感染產(chǎn)生有害的免疫反應(yīng)［23］，這暗示機體免疫系統(tǒng)能夠利用PGRPs區(qū)分外源菌與腸道共生菌。果蠅腸道免疫反應(yīng)高度區(qū)域化，果蠅中腸沿前后軸分為4個區(qū)域：Pv，Ventriculus（Vtr），Copper cell（Cc）與Posterior midgut（Pmg），不同的區(qū)域產(chǎn)生的免疫反應(yīng)受不同的PGRPs調(diào)節(jié)，如果蠅PGRPLC主要調(diào)節(jié)Pv區(qū)域的免疫反應(yīng)，而PGRP-LE 主要調(diào)節(jié)Cc與Pmg區(qū)域的免疫反應(yīng)。PGRP-LE 是果蠅腸道最主要的一種感應(yīng)器，控制著對外源菌的免疫反應(yīng)以及對腸道共生菌的免疫耐受。果蠅攝食胡蘿卜軟腐歐文菌（Erwinia carotovora carotovora，ECC），細菌細胞壁PGN 組分會跨越腸道上皮屏障，到達脂肪體中引起全身過度免疫反應(yīng)，PGRPLE可以阻止發(fā)生此反應(yīng)［24］?；趯θ笔Я怂薪佑|式PGRP及IMD 調(diào)控因子Pirk的果蠅免疫表型的研究發(fā)現(xiàn)，IMD 調(diào)控的免疫反應(yīng)受多種負反饋調(diào)節(jié)。

哺乳動物的PGRPs不僅能夠直接殺菌和水解細菌細胞壁PGN，還參與了機體的炎癥反應(yīng)。腸道共生菌與宿主是互利的，PGRPs能夠幫助機體維持健康的腸道菌群，保護宿主免受結(jié)腸炎的危害［25］。所有的PGN 都能誘導(dǎo)產(chǎn)生包括IL-12p35，IL-8，TNF-α以及PGLYRP3 在內(nèi)的炎癥因子，PGN 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)受Toll like receptor 2（TLR2）途徑調(diào)節(jié)。PGN 能夠刺激腸道表皮細胞，通過TLR2途徑產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，PGLYRP3也受PGN 的刺激參與炎癥反應(yīng)中，不過作用剛好相反，它能夠減弱炎癥反應(yīng)。分泌到皮膚的PGRPs保護皮膚免受化學(xué)物質(zhì)或過敏原引起的過度炎癥反應(yīng)。有試驗證明，PGRPs不僅能夠調(diào)節(jié)局部組織的炎癥反應(yīng)（如關(guān)節(jié)炎），而且還參與了一些與炎癥有關(guān)的疾病，如牛皮癬等［26］。

4 結(jié)語

過去幾年中，有關(guān)PGRP的研究取得了很大的進展，使我們進一步認識到PGRPs在宿主防御病原體侵染中發(fā)揮的重要作用，初步了解了PGRP的結(jié)構(gòu)，對PGRP的功能有了更深層次的認識。但有關(guān)PGRP，仍然有許多問題等著我們解決。比如，目前有一定研究基礎(chǔ)的PGRP 都來自于一些模式生物，如果蠅、人、小鼠等，要想對PGRP有更全面、深入的了解，就需要從不同物種中獲得更多有關(guān)PGRP的信息。由于不均一組分的物質(zhì)不容易結(jié)晶化，所以已經(jīng)得到的PGRP 與PGN 相互作用的晶體結(jié)構(gòu)中，PGN 大部分都是人工合成的單體，而自然存在于細菌細胞壁的PGN 都是多聚體，所以這些晶體結(jié)構(gòu)并不能真實的反應(yīng)自然狀態(tài)下PGRP與PGN 的相互作用。目前有關(guān)信號通路的研究都是以果蠅為研究對象，而且只對Toll信號通路有了一定的了解，對于IMD 信號通路還知之甚少。PGRP是通過怎樣的分子機制參與這兩個信號通路的，需要進一步研究。不論是昆蟲還是人，體內(nèi)都存在著多過細胞數(shù)目的細菌，這些細菌與機體免疫系統(tǒng)和平相處，但是一旦有外源病原菌入侵機體就會引起機體強烈的免疫反應(yīng)，免疫系統(tǒng)是如何精確的識別“自己”與“非己”的，特別是對一些只有先天免疫系統(tǒng)的低等生物來說，PGRP 以怎樣的方式參與了這種精確調(diào)控中，對此還需要更深入的研究。

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