朱 虹 賈竑曉△ 何瑞榮 卜 力 張燕敏 許 英

目前對(duì)精神分裂癥治療結(jié)局的評(píng)價(jià)正由既往癥狀緩解的單維度評(píng)價(jià)方式變?yōu)橥瑫r(shí)考慮癥狀緩解程度、功能水平和精神衛(wèi)生健康狀況的綜合評(píng)價(jià)方式。因此對(duì)藥物療效的判定也應(yīng)采取上述的綜合評(píng)價(jià)方式［1］。生活質(zhì)量是評(píng)價(jià)功能水平和精神衛(wèi)生健康狀況的重要指標(biāo)［2］。認(rèn)知功能是精神分裂癥治療結(jié)局的重要預(yù)測(cè)因子［3］。因此從認(rèn)知功能、生活質(zhì)量和精神癥狀可以綜合評(píng)定藥物對(duì)精神分裂癥治療結(jié)局的影響。由于既往多從單一角度的評(píng)價(jià)方式評(píng)定奧氮平的療效，影響對(duì)其綜合治療效果的認(rèn)識(shí)，為此本研究以氟哌啶醇為對(duì)照，以隨機(jī)開放的方法觀察奧氮平改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能、生活質(zhì)量和精神癥狀的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 被試為北京安定醫(yī)院2007年6月－2009年6月的住院及門診患者，使用ICD－10診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為精神分裂癥，并符合入組標(biāo)準(zhǔn)者，共60例，其中男性37人，女性23人。入組標(biāo)準(zhǔn):①臨床診斷符合ICD－10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～45歲;③病程≤10年;④初中以上文化程度;⑤能配合完成實(shí)驗(yàn)研究;⑥無神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病、精神活性物質(zhì)濫用和近3個(gè)月內(nèi)無電休克治療史者;⑦入組前1個(gè)月未系統(tǒng)應(yīng)用奧氮平或氟哌啶醇治療;⑧在仔細(xì)閱讀完知情同意書，對(duì)其中內(nèi)容充分理解并自愿情況下，患者家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 采用隨機(jī)數(shù)字表的隨機(jī)方法 將60名受試者隨機(jī)分為兩組，分別給予奧氮平(禮來制藥有限公司生產(chǎn)，商品名:再普樂)和氟哌啶醇片(上海九福藥業(yè)有限公司生產(chǎn))治療。藥物在一個(gè)月加至最大劑量，其后根據(jù)患者的耐受情況調(diào)整劑量?；颊咴趯?shí)驗(yàn)過程中不預(yù)防性給予鹽酸苯海索，只在出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)時(shí)，給予2～4mg/d治療。入組后分別在基線期、第8周、第16周和第24周進(jìn)行陽性與陰性癥狀評(píng)定量表(PANSS)、認(rèn)知功能、生活質(zhì)量與滿意度量表。全部療程為24周。采用盲法評(píng)估，由不知道患者分組和用藥情況的研究醫(yī)生進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)查和PANSS評(píng)分，生活質(zhì)量和滿意度由患者自評(píng)。以與基線相比的各時(shí)點(diǎn)認(rèn)知功能、生活質(zhì)量與滿意度量表評(píng)分的變化為主要觀察指標(biāo)，以與基線相比的各時(shí)點(diǎn)PANSS評(píng)分的變化為次要觀察指標(biāo)。

1.2.2 臨床精神癥狀評(píng)定 采用PANSS量表進(jìn)行評(píng)定［4］。生活質(zhì)量和滿意度評(píng)估:采用生活質(zhì)量和滿意度自評(píng)問卷(Q－LES－Q)進(jìn)行評(píng)估［5］。問卷要求患者對(duì)近7天自身滿意度進(jìn)行評(píng)估，共設(shè)16個(gè)條目，涵蓋身體健康、心情、社會(huì)關(guān)系、一般活動(dòng)、對(duì)治療及整體生活狀態(tài)的滿意程度。滿意度劃分為5個(gè)等級(jí)(很不滿意、不滿意、一般、滿意、很滿意)，若患者對(duì)評(píng)估條目表示很不滿意則得1分，很滿意得5分［5］。

1.2.3 認(rèn)知功能評(píng)估 由1名受過培訓(xùn)的醫(yī)生完成所有被試的認(rèn)知功能評(píng)估。①注意力:采用持續(xù)性操作測(cè)驗(yàn)(CPT)軟件，是測(cè)查注意力的重要工具［6］。分別記錄被試者平均反應(yīng)時(shí);②執(zhí)行功能:選用威斯康星卡片分類實(shí)驗(yàn)(WCST)［7］，它所測(cè)查的是根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分類、概括、工作記憶和認(rèn)知轉(zhuǎn)移或心理靈活性的能力。選擇5種常用的評(píng)定指標(biāo)作為統(tǒng)計(jì)指標(biāo):完成分類數(shù)、正確反應(yīng)數(shù)、錯(cuò)誤反應(yīng)數(shù)、持續(xù)性錯(cuò)誤反應(yīng)數(shù)、非持續(xù)性錯(cuò)誤反應(yīng)數(shù)。其中完成分類數(shù)和持續(xù)性錯(cuò)誤反應(yīng)數(shù)與精神分裂癥關(guān)系更加密切;③工作記憶:采用成人韋氏智能量表(WAIS)中的數(shù)字廣度測(cè)查項(xiàng)目。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 全部數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。采用意向治療(ITT)人群的數(shù)據(jù)分析。將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果(LOCF)。對(duì)兩組患者的PANSS評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分及各認(rèn)知測(cè)查項(xiàng)目評(píng)分的組間和組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，組間的比較用分組的主效應(yīng)(F值大小及P值)表示，組內(nèi)的比較用時(shí)間的主效應(yīng)(F值大小及P值)表示。進(jìn)一步的簡單效應(yīng)分析，同一時(shí)間點(diǎn)兩組各觀察項(xiàng)目評(píng)分的比較用兩樣本t檢驗(yàn)分析，同一組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)觀察項(xiàng)目評(píng)分的兩兩比較仍用無組間因素的重復(fù)測(cè)量方差分析。采用完全隨機(jī)化設(shè)計(jì)的兩樣本t檢驗(yàn)比較兩組患者的年齡、病程以及受教育年限。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組在人口學(xué)資料上的比較 60名受試者被隨機(jī)分配入組進(jìn)行治療，氟哌啶醇組30例，劑量范圍4～20mg/d，平均劑量(10.9±3.6)mg/d。奧氮平治療30例，劑量范圍15～30mg/d，平均劑量(18.5±3)mg/d。采用完全隨機(jī)化設(shè)計(jì)的兩樣本t檢驗(yàn)對(duì)兩組患者的一般資料進(jìn)行比較，兩組在年齡、病程、發(fā)病年齡、受教育年限間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表 1。

表1患者人口學(xué)資料(xˉ±s)

2.2 兩組認(rèn)知功能的比較 以各項(xiàng)認(rèn)知功能的基線數(shù)據(jù)為協(xié)變量，對(duì)兩組基線、第8周、第16周和第24周各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，見表2。

表2兩組不同時(shí)點(diǎn)認(rèn)知功能評(píng)分()

表2兩組不同時(shí)點(diǎn)認(rèn)知功能評(píng)分()

注:a與基線比較P＜0.05;b與氟哌啶醇組比較P＜0.05，下同

項(xiàng) 目 基 線 第8周 第16周 第24周WCST(完成分類數(shù)) 奧氮平4.87 ±1.22 5.33 ±1.15 5.30 ±1.23 5.23 ±1.27氟哌啶醇 5.27 ±0.86 5.40 ±0.77 5.40 ±0.85 5.47 ±0.81 WCST(持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)) 奧氮平 50.67±19.78 37.90±24.65 38.50±27.08 37.93±28.10氟哌啶醇 43.10 ±19.68 36.77 ±22.33 35.17 ±23.93 33.50 ±23.47 CPT(反應(yīng)時(shí)) 奧氮平 784.7±130.8 758.6±115.3 760.4±111.9 747.60±111.05a氟哌啶醇 791.4 ±130.5 785.70 ±110.74 784.9 ±123.7 787.8 ±123.5數(shù)字廣度 奧氮平 12.00 ±3.00 12.32 ±3.13a，b 12.78 ±2.69a，b 12.56 ±2.84a，b氟哌啶醇 11.17 ±1.82 10.83 ±2.06 10.97 ±2.14 10.97 ±2.25

在威斯康星卡片分類實(shí)驗(yàn)(WCST)完成分類數(shù)上，兩組間沒有顯著性差異(F=0.12，P＞0.05)，時(shí)間上沒有顯著性差異(F=0.92，P＞0.05)。

在威斯康星實(shí)驗(yàn)持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)上，兩組間沒有顯著性差異(F=0.32，P＞0.05)，時(shí)間上沒有顯著性差異(F=0.11，P＞0.05)。

在持續(xù)性操作實(shí)驗(yàn)(CPT)的反應(yīng)時(shí)間上，兩組間沒有顯著性差異(F=1.35，P＞0.05)，時(shí)間有顯著性差異(F=17.42，P＜0.001)。進(jìn)一步的簡單分析表明，奧氮平組第24周與基線有顯著性差異(t=3.17，P＜0.05)，而氟哌啶醇各點(diǎn)數(shù)據(jù)與基線無顯著差異(t=2.45，6.03，7.20;P＞0.05)。

在數(shù)字廣度上，兩組間有顯著性差異(F=5.10，P＜0.05)，奧氮平組在第16周和第24周時(shí)對(duì)數(shù)字廣度的改善優(yōu)于氟哌啶醇組(t=6.17，7.04;P＜0.05);時(shí)間上也有顯著性差異(F=4.87，P＜0.05)，奧氮平組第8周、第 16周和第 24周的表現(xiàn)均與基線有顯著性差異(t=2.45，6.03，7.20;P＜0.05);而氟哌啶醇組在各時(shí)間點(diǎn)上與基線相比沒有顯著性差異(t=0.31，0.11，0.24;P＞0.05)。

2.3 兩組生活質(zhì)量及滿意度的比較 基線期兩組生活質(zhì)量及滿意度評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.14，P＞0.05)。再對(duì)兩組各時(shí)點(diǎn)的生活質(zhì)量及滿意度評(píng)分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，見表3。

在滿意度上，兩組間沒有顯著性差異(F=3.52，P＞0.05)，但時(shí)間上有顯著性差異(F=17.96，P＜0.001)。奧氮平組第8周、第16周和第24周的表現(xiàn)均與基線有顯著性差異(t=2.29，3.11，3.45;P＜0.05);而氟哌啶醇組在各時(shí)間點(diǎn)上與基線相比沒有顯著性差異(t=0.09，0.17，0.35;P＞0.05)。

2.4 兩組PANSS的比較 基線期兩組PANSS評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.75，P＞0.05)。再對(duì)兩組各時(shí)點(diǎn)的PANSS評(píng)分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，見表4。

表3兩組不同時(shí)點(diǎn)生活質(zhì)量及滿意度評(píng)分()

表3兩組不同時(shí)點(diǎn)生活質(zhì)量及滿意度評(píng)分()

組 別 基 線 第8周 第16周 第24周奧氮平 50.87 ±11.14 53.27 ±9.50a 53.47 ±9.88a 53.87 ±10.61a氟哌啶醇 49.97 ±7.87 50.40 ±8.60 49.27 ±8.47 48.70 ±7.66

表4兩組不同時(shí)點(diǎn)PANSS評(píng)分()

表4兩組不同時(shí)點(diǎn)PANSS評(píng)分()

a與基線比較P＜0.05

組 別 基線 第8周 第16周 第24周奧氮平 58.11 ±8.19 45.04 ±10.58a 41.54 ±14.75a 41.79 ±15.15a氟哌啶醇 54.80 ±6.83 41.40 ±6.71a 39.87 ±7.38a 39.80 ±7.43a

在 PANSS上，兩組間沒有顯著性差異(F=0.34，P＞0.05)，但兩組在時(shí)間上有顯著性差異(F=129.82，P＜0.001)。具體來說，奧氮平組第8周、第16周和第24周的表現(xiàn)均與基線有顯著性差異(t=6.30，8.14，9.62;P＜0.05);而氟哌啶醇組在各時(shí)間點(diǎn)上與基線相比也有顯著性差異(t=8.61，9.56，10.97;P＜0.05)。

3 討論

本研究主要觀察奧氮平改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能、生活質(zhì)量和精神癥狀的療效。奧氮平組持續(xù)性操作實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)時(shí)間在第24周，數(shù)字廣度評(píng)分在第8周、第16周和第24周時(shí)均與基線有顯著性差異;而氟哌啶醇組沒有此差異。且奧氮平組在數(shù)字廣度評(píng)分上的表現(xiàn)優(yōu)于氟哌啶醇組。奧氮平組生活質(zhì)量及滿意度評(píng)分的改善與基線相比有顯著性差異，而氟哌啶醇組的這種差異不顯著。奧氮平組與氟哌啶醇組各時(shí)點(diǎn)PANSS量表分與基線相比均有顯著性差異，但兩組間差異不具顯著性。上述研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致［4-7］。奧氮平對(duì)精神分裂癥患者的注意、工作記憶和生活質(zhì)量有一定的改善作用，且對(duì)工作記憶的改善作用優(yōu)于氟哌啶醇。兩者在改善精神癥狀的臨床療效相當(dāng)。

本研究中，奧氮平對(duì)威斯康星卡片分類實(shí)驗(yàn)完成分類數(shù)和持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)沒有影響。既往有關(guān)奧氮平對(duì)威斯康星卡片分類實(shí)驗(yàn)的臨床研究，既有陽性結(jié)果，也有陰性結(jié)果［8-9］。這種研究結(jié)果不一致性的原因可能與研究人群所處的不同疾病階段、研究觀察的時(shí)間長短和受試者的練習(xí)作用等有關(guān)，但仍需進(jìn)一步研究探討［10］。

奧氮平對(duì)認(rèn)知功能改善的優(yōu)勢(shì)可能與其藥理學(xué)特點(diǎn)有關(guān)。在非典型抗精神病藥物中，奧氮平有較強(qiáng)的5－HT2A受體拮抗作用［11-12］，而這種激動(dòng)作用可促進(jìn)前額葉皮層DA的釋放;奧氮平同時(shí)還能促進(jìn)前額葉皮層NE的釋放，促進(jìn)大腦乙酰膽堿(Ach)的釋放，與谷氨酸遞質(zhì)NMDA受體有一定結(jié)合活性［13-14］。而前葉皮層的DA和NE與注意、工作記憶和執(zhí)行功能有密切的關(guān)系;Ach和NMDA受體也和記憶關(guān)系密切。奧氮平的上述藥理學(xué)特點(diǎn)是其改善精神分裂癥認(rèn)知功能的基礎(chǔ)。

由于認(rèn)知功能是精神分裂癥社會(huì)功能水平的重要預(yù)測(cè)因子，生活質(zhì)量又是社會(huì)功能水平的重要體現(xiàn)，因此奧氮平對(duì)認(rèn)知功能的改善可能是其改善精神分裂癥患者生活質(zhì)量的基礎(chǔ)。

綜上所述，奧氮平可更好地改善患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，有效緩減精神癥狀，因而更全面地使精神分裂癥患者獲得滿意的治療結(jié)局。

但本研究存在著未進(jìn)行雙盲設(shè)計(jì)及樣本量偏小的不足，今后應(yīng)在隨機(jī)雙盲對(duì)照設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論。

［1］Lambert M，Marinis T D，Pfeil J，et al.Establishing remission and good clinical functioning in schizophrenia:Predictors of best outcome with long－ term risperidone long － acting injectable treatment［J］.European Psychiatry，2010，25(4):220-229

［2］Couture S M，Penn D L，Roberts D L.The functional significance of social cognition in schizophrenia:A review［J］.Schizophrenia Bulletin，2006，32(S1 pp.):S44-S63

［3］Gree M F，Kern R S，Braff D L，et al.Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia:Are we measuring the right stuff［J］.Schizophrenia Bulletin，2000，26(1):119-136

［4］Keefe R S，Sweeney J A，Gu H，et al.Effects of olanzapine，quetiapine，and risperidone on neurocognitive function in early psychosis:A randomized，double－blind 52 － week comparison［J］.American Journal of Psychiatry，2007，164:1061-1071

［5］Hamilton S H，Revicki D A，Genduso L A，et al.Olanzapine versus placebo and haloperidol:Quality of life and efficacy results of the north American double － blind trial［J］.Neuropsychopharmacology，1998，18(1):41-49

［6］孫紅杰，施玉梅，王偉男，等.奧氮平與阿立哌唑治療精神分裂癥的療效及對(duì)生活質(zhì)量影響的對(duì)照研究［J］.中國健康心理學(xué)雜志，2014，22(1):20-22

［7］趙崢，嚴(yán)芳，馮硯國，等.奧氮平與氯丙嗪治療精神分裂癥對(duì)照研究［J］.中國健康心理學(xué)雜志，2006，14(1):41-42

［8］Kern R S，Green M F，Cornblatt B A，et al.The neurocognitive effects of aripiprazole:An open － label comparison with olanzapine［J］.Psychopharmacology，2006，187:312-320

［9］董小惠，安寶富，劉曉芹.奧氮平對(duì)精神分裂癥認(rèn)知障礙的療效及糖、脂代謝的影響［J］.中國健康心理學(xué)雜志，2006，14(5):549-551

［10］Désaméricq G，Schurhoff F，Meary A，et al.Long － term neurocognitive effects of antipsychotics in schizophrenia:A network meta－analysis［J］.European Journal of Pharmacology，2014，70:127-134

［11］Shayegan D K，Stahl S M.Atypical antipsychotics:Matching receptor profile to individual patient＇s clinical profile［J］.CNS Spectr，2004，9(10 Suppl 11):6-14

［12］Meltzer H Y.Serotonin2A receptors in schizophrenia:Relation to suicide［J］.Archives of General Psychiatry，1994，51(12):1003-1004

［13］Li X M，Perry K W，Wong D T，et al.Olanzapine increases in vivo dopamine and norepinephrine release in rat prefrontal cortex，nucleus accumbens and striatum［J］.Psychoparmacology，1998，136:153-161

［14］Corbett R，Camacho F，Woods A T，et al.Antipsychotic agents antagonize non－competitive N－methyl－D－aspartate antagonist－induced behaviors［J］.Psychopharmacology，1995，120(1):67-74