李禹廷，劉 楊，高文艷，林一帆

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院中醫(yī)科，遼寧沈陽 110016

原發(fā)性肝癌在我國是常見的惡性腫瘤之一，病死率居第3位，每年新發(fā)病例約11.02萬，病死率高達(dá)20/10萬～37/10萬，其發(fā)病隱匿，確診時80%屬中晚期［1］，失去了手術(shù)治療的機會，所以對于無法手術(shù)治療的患者目前較提倡以綜合治療為主，從而達(dá)到最佳治療效果。肝動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是原發(fā)性肝癌的非手術(shù)治療方法之一，療效確切，而中醫(yī)中藥治療能減輕放化療的毒副反應(yīng)，但部分文獻(xiàn)認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西醫(yī)治療并無優(yōu)勢［2］。雖然中藥聯(lián)合TACE治療已較多應(yīng)用于臨床，但缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。為進一步客觀評價其有效性和安全性，本研究對2002年3月以來已完成和發(fā)表的中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的隨機對照試驗進行了Meta分析，希望為臨床合理應(yīng)用該模式提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)2002年3月—2013年2月發(fā)表的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的國內(nèi)中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床對照試驗;(2)干預(yù)措施:中藥聯(lián)合TACE與單純TACE比較;(3)以WHO標(biāo)準(zhǔn)評價近期療效［3］。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)未設(shè)隨機對照;(2)隨機方法不正確;(3)療效判定指標(biāo)不明確;(4)綜述、個案報道或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 (1)數(shù)據(jù)庫:Pubmed、EMbase、The Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國生物醫(yī)學(xué)期刊等數(shù)據(jù)庫。(2)檢索詞:英文檢索詞:integrative medicine，liver cancer，transcatheter arterial chemoembolization(TACE);中文檢索詞:原發(fā)性肝癌，中西醫(yī)結(jié)合。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 兩名評價者分別對文獻(xiàn)進行檢索、篩選，意見分歧時經(jīng)討論解決，并按照 Cochrane系統(tǒng)評價手冊應(yīng)用修改后的Jadad量表［4］進行評分，包括隨機分配的方法、隨機方案的隱藏、盲法以及報告退出病例。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan 5.1軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料應(yīng)用OR及其95%CI為其統(tǒng)計效應(yīng)量，χ2檢驗用于評價各研究間的異質(zhì)性。P＞0.05以及I2＜50%時認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;P＜0.05或I2＞50%時認(rèn)為異質(zhì)性明顯，需分析異質(zhì)性來源，如異質(zhì)性仍存在，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。采用漏斗圖及敏感性分析對所納入文獻(xiàn)潛在偏倚及穩(wěn)健性進行評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最初篩選RCT文獻(xiàn)89篇，排除檢索重復(fù)以及研究目的不同的文獻(xiàn)23篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的43篇，排除隨機方法不正確、干預(yù)措施實施未描述清楚、療效評定不符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT 13篇，最終共納入10篇文獻(xiàn)。全部為中文文獻(xiàn)，包含病例總數(shù)523例，應(yīng)用TACE+化療藥+中藥和TACE+化療藥治療的患者分別為284例和239例。文獻(xiàn)發(fā)表時間為2002－2013年，研究所在地區(qū)均為中國。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果 10項研究的個體OR=0.76～7.0，總體合并OR 為2.06(95%CI 1.35～3.12，P＜0.05)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。森林圖見圖1。根據(jù)文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗結(jié)果:I2=0%、χ2=7.77、P=0.56，文獻(xiàn)之間無明顯異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行處理。倒漏斗圖提示存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。漏斗圖見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

圖1 中藥聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌有效率Meta分析森林圖

圖2 中藥聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌有效率的Meta分析漏斗圖

3 討論

我國為原發(fā)性肝癌高發(fā)地區(qū)之一，80%以上肝癌患者就診時已屬中晚期［1］，失去了手術(shù)的最佳時機。TACE已成為非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌的首選方法。其通過直接向腫瘤組織內(nèi)注射抗腫瘤藥物，藥物濃度比靜脈給藥和口服給藥高10～30倍［14］，在高效抗腫瘤的同時最大限度地減少副反應(yīng)。但大多數(shù)患者對介入治療所引起的免疫功能下降、骨髓抑制、肝腎功能損傷等耐受性較差，所以采用中醫(yī)辨證配合綜合治療，對提高肝癌的總體療效是不可缺少的。

肝癌大致屬于中醫(yī)肝積、肝壅、積聚、脅痛、黃疸等范疇。其病理機制在于六淫邪毒入侵、邪凝毒結(jié)、日久成積。以及正氣不足、脾虛濕困、氣滯血瘀，而以正氣虛弱為主［10］。由此可見，扶正祛邪、疏肝健脾、活血化瘀為治療的主要側(cè)重點［2，5，8，13］。而中藥抗腫瘤的作用機制尚不十分明確，其可能的機制包括:(1)促進機體的免疫調(diào)節(jié)，對抗體的生成、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和免疫效應(yīng)的活性有一定的修復(fù)和調(diào)整作用;(2)腫瘤區(qū)周圍可出現(xiàn)纖維蛋白沉淀，而活血化瘀藥可阻止纖維蛋白的沉淀對腫瘤的包裹，從而使化療藥物和免疫活性物質(zhì)易更有效地作用于瘤體內(nèi)部，有效地提高治療效果;(3)中藥可直接作用于腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞快速凋亡［15］。腫瘤患者在病情發(fā)展過程及治療過程中其癥候不斷變化，因此，治療過程中根據(jù)患者實時病情特點及臨床癥狀給予相應(yīng)的辨證論治［6，7，9，12，14］，能夠最大化地發(fā)揮中藥的作用。此外，中藥治療腫瘤具有毒副作用小，與化療等其他治療手段有協(xié)同作用等優(yōu)點［16］。同時對化療藥物產(chǎn)生的免疫功能抑制、肝功能損害等一系列不良反應(yīng)有明顯的減輕和改善作用［17］。

本次研究所納入的10項研究存在發(fā)表偏移，原因是楊會張［9］和馮堅［6］進行的這兩項研究的結(jié)果與其他研究結(jié)果差異太大，導(dǎo)致倒漏斗圖中這兩項研究所代表的兩個點位置異常，將來進一步納入新發(fā)表的文獻(xiàn)，擴充樣本量后可以降低發(fā)表偏移。理論上比較兩種治療方法的最佳指標(biāo)是生存期。目前本研究僅以有效率進行對比，下一步研究觀察生存期，將對臨床治療有更大的指導(dǎo)作用。

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