徐正陽(yáng)，袁祖國(guó)，周濤琪，楊輝，袁光波，任瑞平

（寧波市鄞州人民醫(yī)院 腫瘤放化療中心，浙江 寧波 315040）

乳腺癌是引起女性死亡的最常見(jiàn)的一種惡性腫瘤[1-2]，近年來(lái)發(fā)病率在我國(guó)呈上升趨勢(shì)。晚期乳腺癌患者經(jīng)過(guò)多方案治療后，再次治療效果差[3]，尤其是在蒽環(huán)類、紫杉類治療后，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。近年有研究報(bào)道稱長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱方案對(duì)于蒽環(huán)類、紫杉類治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌有較好療效[4-5]。筆者回顧性分析鄞州人民醫(yī)院2009年1月至2013年1月收治的46例晚期乳腺癌患者的臨床資料，觀察采用卡培他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱方案的治療效果和不良反應(yīng)，以期為該類患者提供有益的治療經(jīng)驗(yàn)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本組經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的晚期乳腺癌患者共46例，均為女性，年齡34～68歲，中位年齡為53歲；病程2～11年；43例有多部位病灶，其中骨轉(zhuǎn)移36例，肺轉(zhuǎn)移25例，肝轉(zhuǎn)移16例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，胸壁復(fù)發(fā)或皮膚轉(zhuǎn)移3例，2例胸膜轉(zhuǎn)移合并胸腔積液，3例為單臟器轉(zhuǎn)移；無(wú)局部治療指征，至少有1個(gè)可測(cè)量病灶，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；所有患者均使用過(guò)蒽環(huán)類或紫杉類藥物治療，其中輔助蒽環(huán)類治療42例，解救中使用蒽環(huán)類治療4例，輔助紫杉類治療38例，解救中使用紫杉類治療31例；東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分0～2分；雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）陽(yáng)性34例，ER和PR均陰性12例；免疫組織化學(xué)檢測(cè)：Her-2（+++）11例，Her-2（++）9例，Her-2（-～+）26例；在9例Her-2（++）中CISH或FISH檢測(cè)陽(yáng)性4例，陰性3例，有2例未行檢測(cè)。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2于第1、第8天靜脈滴注；卡培他濱2 000 mg/（m2·d），分早晚兩次于餐后30 min溫開(kāi)水送服，連用14 d，休息7 d，21 d為一周期?；熐昂突熎陂g均常規(guī)應(yīng)用5-羥色胺3（5-HT3）拮抗劑預(yù)防消化道反應(yīng)，如化療后出現(xiàn)II度以上的骨髓抑制，在下一次化療48 h后給予常規(guī)注射粒細(xì)胞集落刺激因子支持，每3周重復(fù)，治療結(jié)束2周期后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。

表1 46例患者的一般情況

1.3 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)根據(jù)實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[6]，目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)包括完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD），疾病進(jìn)展（PD），有效率（RR）為CR+PR，疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD。在隨訪過(guò)程中觀察到的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）是指化療開(kāi)始至疾病出現(xiàn)進(jìn)展或死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為I～I(xiàn)V度。

1.4 隨訪 截止隨訪日期為2013年6月30日。46例患者中有2例失訪，隨訪率為95.7%，失訪者按死亡計(jì)算。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，分類資料均以百分比進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 療效 46例患者共完成225個(gè)周期化療（其中5例2個(gè)周期，3例3個(gè)周期，9例4個(gè)周期，8例5個(gè)周期，19例6個(gè)周期和2例8個(gè)周期），中位化療周期為5個(gè)周期。均可評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)，CR 2例，PR 17例，SD 17例，PD 10例，RR為41.3%（19/46），DCR為78.3%（36/46）；1年生存率為70.6%，3年生存率為27.6%，中位TTP為8.3個(gè)月（2～20個(gè)月），中位總生存時(shí)間（OS）為19.2個(gè)月（見(jiàn)圖1）。至隨訪結(jié)束，仍有15例患者生存。

圖1 46例乳腺癌患者的生存曲線

2.2 不良反應(yīng) 長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱方案的主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、手足綜合征、消化道反應(yīng)和外周靜脈炎。血液學(xué)毒性多為I～I(xiàn)I級(jí)，有1例患者化療后因出現(xiàn)IV度血液學(xué)毒性化療藥物劑量減少20%。手足綜合征臨床表現(xiàn)為指趾末端腫脹、疼痛、感覺(jué)麻木、遲鈍、皮膚粗糙以及皸裂，在化療期間口服大劑量維生素B6片能明顯減輕反應(yīng)程度。本組手足綜合征大多數(shù)為I～I(xiàn)I級(jí)，III級(jí)發(fā)生率為8.7%（4/46）。消化道反應(yīng)主要為惡心、嘔吐，大多數(shù)為I～I(xiàn)I級(jí)，III級(jí)發(fā)生率為10.9%，經(jīng)5-HT3拮抗劑處理能緩解。外周靜脈炎均為I～I(xiàn)I級(jí)，主要是因?yàn)槲铱圃诨熁颊咧写笠?guī)模使用中心靜脈留置管，不但降低了化療導(dǎo)致外周靜脈炎的發(fā)生率，而且減輕了已經(jīng)發(fā)生外周靜脈炎患者的嚴(yán)重程度。其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)有腹瀉、疲勞、頭暈、嗜睡等，本組未出現(xiàn)腎功能異常和心臟損傷的病例。見(jiàn)表2。

表2 46例長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱方案的主要不良反應(yīng) n(%)

3 討論

目前，蒽環(huán)類和紫杉類藥物是乳腺癌治療最有效的藥物之一[7]，已得到廣泛認(rèn)同。隨著病情的進(jìn)展，晚期乳腺癌均會(huì)經(jīng)過(guò)多療程、多方案的化療，對(duì)于經(jīng)過(guò)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，臨床上尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，故化療藥物和方案的選擇至關(guān)重要[8]。

長(zhǎng)春瑞濱是新型半合成的生物堿類藥物，通過(guò)阻滯微管蛋白的聚合，使微管解聚而使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用，且與蒽環(huán)類和紫杉類無(wú)交叉耐藥?？ㄅ嗨麨I是一種腫瘤內(nèi)活化的口服5-Fu前體藥物，經(jīng)過(guò)肝臟和腫瘤細(xì)胞中三種酶催化的一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)化為5-Fu來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，其代謝最后一步所需要的胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）在乳腺癌組織中的濃度明顯高于正常組織[9]，因而此藥在乳腺腫瘤部位有更高的活性，對(duì)乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用具有較高的選擇性，減輕了對(duì)乳腺癌患者的不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道卡培他濱單藥治療的中位生存期為10.1～20.2個(gè)月，緩解率為15%～29%，其效果僅次于蒽環(huán)類及紫杉類單藥治療[10-11]。鑒于卡培他濱較高的緩解率和安全性，其在臨床上廣泛應(yīng)用于乳腺癌的聯(lián)合治療。

臨床資料顯示，卡培他濱和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，且無(wú)交叉耐藥發(fā)生。陸永奎等[12]報(bào)道采用卡培他濱和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合二線治療紫杉類及蒽環(huán)類失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌32例，RR為53.1%，DCR為87.5%；Ghosn等[13]報(bào)道了長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療73例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果，其RR達(dá)68%；唐黎等[14]采用卡培他濱和長(zhǎng)春瑞濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，RR為47.2%，DCR為75%。本組46例患者RR為41.3%，DCR為78.3%，與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似；中位TTP時(shí)間為8.3個(gè)月，較左麗等[15]用長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌6.7個(gè)月的TTP時(shí)間長(zhǎng)，可能與本組患者一般狀況較好（ECOG評(píng)分0～1分者占到78.1%）和轉(zhuǎn)移部位相關(guān)，左麗等[15]的研究中腦轉(zhuǎn)移的患者TTP時(shí)間僅為2.5個(gè)月，而本組無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者，間接提示該方案對(duì)腦轉(zhuǎn)移的患者可能療效不佳。當(dāng)然轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效還與患者的激素受體情況、Her-2、病理類型、年齡[16]等多種因素相關(guān)。

該方案不良反應(yīng)主要為手足綜合征、血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)和外周靜脈炎。手足綜合征考慮主要為卡培他濱在肢體皮膚內(nèi)活化代謝后的反應(yīng)，經(jīng)口服維生素B6、外涂護(hù)膚霜能明顯減輕；骨髓抑制多為I～I(xiàn)I度，經(jīng)過(guò)粒細(xì)胞集落刺激因子處理后好轉(zhuǎn)，只有1例患者因出現(xiàn)IV度血液學(xué)毒性化療藥物劑量減少20%；惡心、嘔吐反應(yīng)經(jīng)5-HT3拮抗劑和地西泮處理后能緩解；該方案無(wú)治療相關(guān)性死亡病例，反應(yīng)總體較輕，患者可耐受。

綜上所述，長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌患者有較好的療效，不良反應(yīng)可耐受，值得臨床推薦使用于紫杉類和蒽環(huán)類治療失敗的晚期乳腺癌患者。

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