嚴(yán)森 徐文李赟鄭莉張玉煥

咽喉反流(laryngopharyngeal reflux,LPR)是指胃內(nèi)容物反流至食管上括約肌以上部位，引起一系列咽喉部癥狀和體征的總稱。研究顯示，耳鼻咽喉科就診的患者中5%～10%存在LPR的癥狀和體征[1]，同時(shí)50%～62.8%的發(fā)音障礙患者經(jīng)24小時(shí)食管pH值監(jiān)測證實(shí)存在LPR[2，3]。由此推測嗓音疾病與LPR之間可能存在一定相關(guān)性，因此，如何正確認(rèn)識嗓音疾病與LPR的關(guān)系，已成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)。有研究提示LPR與嗓音疾病存在相關(guān)性[4～8]，但由于LPR仍無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此目前LPR與嗓音疾病的關(guān)系尚未明確。為此，本研究擬通過對幾種常見的嗓音疾病患者進(jìn)行24小時(shí)食管pH值監(jiān)測及反流癥狀指數(shù)量表(reflux symptom index,RSI)、反流體征計(jì)分量表(reflux finding score,RFS)評估，探討嗓音疾病與LPR的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1對象及分組 以2010年12月至2013年11月于北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診的103例有LPR相關(guān)癥狀的患者為研究對象，男65例(63.11%)，女38例(36.89%)，年齡26～71歲，平均50.2±3.9歲；其中伴有聲嘶的嗓音疾病患者89例，病程9.6±2.2月，包括：聲帶接觸性肉芽腫組18例，慢性喉炎組19例，聲帶息肉組15例，聲帶白斑組21例(其中經(jīng)病理證實(shí)為鱗狀上皮非異型增生8例，輕中度異型增生7例，重度異型增生及原位癌6例)，聲帶任克水腫組16例；有LPR相關(guān)癥狀但無嗓音疾病患者14例作為對照組，主要癥狀為咽痛、咽異物感，病程4.1±2.9月。

1.2方法

1.2.1RSI、RFS量表評估 所有患者均于醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下行RSI、RFS量表評估。RSI量表共有9項(xiàng)調(diào)查內(nèi)容，患者對每項(xiàng)癥狀有無及嚴(yán)重程度進(jìn)行自我評分[9]；由兩位檢查者分別于頻閃喉鏡或纖維喉鏡下為所有對象進(jìn)行RFS中的8項(xiàng)體征評估并記分，以RSI>13分和/或RFS>7分診斷為咽喉反流[10]。

1.2.224小時(shí)雙探頭食管pH值監(jiān)測及導(dǎo)管定位 對103例患者行24小時(shí)雙探頭食管pH值監(jiān)測。采用雙通道外置參考pH導(dǎo)管，兩傳感器之間間隔15 cm。纖維喉鏡引導(dǎo)下將導(dǎo)管近端傳感器探頭放置于杓狀軟骨下緣以下約2 cm處，并使食管入口黏膜將傳感器包裹，遠(yuǎn)端傳感點(diǎn)位于其下15 cm的中段食管，確認(rèn)位置無誤后將pH導(dǎo)管固定。外置參考電極固定于患者胸骨柄處皮膚，監(jiān)測24小時(shí)后將pH導(dǎo)管取出[11]。

1.2.3咽喉反流的判斷 LPR陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)為24小時(shí)咽喉反流次數(shù)(LPR事件)超過6.9次以上[12]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(25分位數(shù)，75分位數(shù))表示，即M(P25,P75)。用卡方檢驗(yàn)分析組間LPR陽性率差異，獨(dú)立t檢驗(yàn)比較各嗓音疾病組與對照組RSI、RFS分值，采用秩和檢驗(yàn)比較各嗓音疾病組與對照組咽喉部的pH監(jiān)測數(shù)據(jù)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1各組對象LPR的陽性率 103例患者中經(jīng)監(jiān)測判斷為LPR陽性48例，陽性率為46.60%(48/103)，89例嗓音疾病患者LPR陽性43例，陽性率為48.30%(43/89)，其中聲帶任克水腫組LPR陽性率(75.00%)、聲帶白斑組LPR陽性率(71.43%)顯著高于對照組(P=0.030，P=0.036)，其余各組LPR陽性率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 各組24小時(shí)食管pH值監(jiān)測診斷LPR陽性率比較(例，%)

注：*與對照組比較，P<0.05

2.2各組RSI與RFS評分 聲帶任克水腫組、慢性喉炎組RSI評分(13.9±2.3、13.5±7.2分)顯著高于對照組(9.1±2.9分)(P=0.020，P=0.019)，其余各嗓音疾病組RSI評分與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

聲帶任克水腫組RFS評分(12.6±2.9分)顯著高于對照組(7.6±2.9分)(P=0.009)，其余各組RFS評分與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 各組RSI、RFS評分比較(分，

注：*與對照組比較，P<0.05

2.3各組咽喉部pH值監(jiān)測結(jié)果 聲帶白斑組立位酸反流次數(shù)(8.5)、臥位酸反流次數(shù)(1.0)、總酸反流次數(shù)(10.4)、立位酸反流時(shí)間(2.0)、總酸反流時(shí)間(2.0)均顯著高于對照組(P=0.011，P=0.004，P=0.015，P=0.034，P=0.027)；聲帶任克水腫組立酸反流次數(shù)(7.0)、總酸反流次數(shù)(7.0)、立位酸暴露百分比(0.0)、總酸暴露百分比(0.0)、立位酸反流時(shí)間(2.0)、總酸反流時(shí)間(2.1)均顯著高于對照組(P=0.025，P=0.039，P=0.041，P=0.030，P=0.012，P=0.011)(表3)。

2.4聲帶白斑組病理分型與LPR關(guān)系 將21例聲帶白斑患者依據(jù)病理級別分為非異型增生組(8例)、輕中度異型增生組(7例)、重度異型增生及原位癌(6例)，三組間咽喉部酸反流次數(shù)、酸反流時(shí)間、酸暴露百分比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但有逐漸增高的趨勢(表4)。

表3 各嗓音疾病組與對照組咽喉部pH值監(jiān)測結(jié)果[M (P25,P75)]

注：*與對照組比較，P<0.05

表4 聲帶白斑組不同病理分型患者咽喉部pH值監(jiān)測結(jié)果 [M (P25,P75)]

3 討論

目前，診斷LPR的主要方法有：24小時(shí)雙探頭食管pH值監(jiān)測、對臨床癥狀和體征進(jìn)行評估的量表，如RSI、RFS[13,14]及質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)試驗(yàn)性治療等，其中24小時(shí)雙探頭食管pH值監(jiān)測是目前診斷LPR的金標(biāo)準(zhǔn)[15]。Koufman等[2]曾對113例發(fā)聲障礙患者行24小時(shí)雙探頭食管pH值監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)50%患者存在LPR；慢性聲嘶患者中經(jīng)pH值監(jiān)測發(fā)現(xiàn)LPR占62.8%[3]，遠(yuǎn)高于健康對照組(30%)；Beltsis等[5]發(fā)現(xiàn)聲帶小結(jié)、聲帶息肉、聲帶任克水腫、聲帶白斑患者中LPR陽性率為72.2%，均顯著高于只有LPR相關(guān)癥狀無聲帶病變的對照組。Ozturk等[3]、Beltsis等[5]的研究中都將LPR事件>1次判斷為LPR陽性，但研究發(fā)現(xiàn)健康人群中30%～35% LPR事件≥1次[16]。為避免假陽性，本研究以更為嚴(yán)格的LPR事件>6.9次為LPR陽性的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示89例嗓音疾病(聲帶接觸性肉芽腫、慢性喉炎、聲帶息肉、聲帶白斑、聲帶任克水腫)患者中LPR陽性率為48.30%， 提示這幾種嗓音疾病患者可能與LPR存在一定相關(guān)性，即LPR可能對嗓音疾病的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響。

反流物中的胃酸、胃蛋白酶或其他消化液成分可能對聲帶黏膜上皮產(chǎn)生慢性刺激，使其發(fā)生角化、不典型增生甚至癌變，且喉部黏膜較食管黏膜更易受到反流消化液的損傷[17]。既往有研究探討聲帶白斑與LPR的相關(guān)性，認(rèn)為LPR可能是發(fā)生聲帶白斑的危險(xiǎn)因素之一[7]。本組患者中聲帶白斑組24小時(shí)雙探頭食管pH值監(jiān)測顯示LPR陽性率為71.43%，咽喉部酸反流次數(shù)、時(shí)間均顯著高于無聲帶病變的對照組，因此推測LPR患者高頻率、長時(shí)間的酸刺激可能造成聲帶黏膜病理改變，提示該疾病可能與LPR有一定相關(guān)性。

Lewin等[11]曾對40例喉中重度不典型增生和早期喉癌(T1、T2期)患者進(jìn)行pH值監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)85%存在LPR，但組織病理的惡性程度和LPR嚴(yán)重程度并無關(guān)聯(lián)；但該研究主要針對LPR陽性率與病理級別進(jìn)行分析，且研究對象未包含非異型增生及輕中度異型增生患者。本組21例聲帶白斑患者中，非異型增生、輕中度異型增生、重度異型增生及原位癌患者之間雖然咽喉部酸反流次數(shù)、酸反流時(shí)間及酸暴露百分比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但隨病理級別加重，上述監(jiān)測的數(shù)值有增高的趨勢，推測胃酸及胃內(nèi)容物接觸咽喉部越頻繁，時(shí)間越長，聲帶黏膜上皮異型增生嚴(yán)重程度可能隨之加重。此有待增加病例數(shù)進(jìn)一步觀察。

目前，聲帶任克水腫的病因仍不明確，已有研究顯示其與吸煙、LPR、用聲過度、過敏反應(yīng)等[18]因素有關(guān)。Chung等[4]研究發(fā)現(xiàn)，聲帶任克水腫患者中LPR陽性率(90%)、咽喉部酸反流次數(shù)(9.1±5.9)均顯著高于無聲帶病變的對照組，認(rèn)為LPR是聲帶任克水腫的危險(xiǎn)因素之一。Beltsis等[5]發(fā)現(xiàn)聲帶任克水腫患者LPR陽性率為66.7%，均顯著高于健康對照組。從文中結(jié)果看，聲帶任克水腫患者LPR陽性率為75.00%，與既往研究結(jié)果基本相似，且聲帶任克水腫患者LPR陽性率、RSI評分、RFS評分、咽喉部酸反流次數(shù)、酸暴露百分比、酸反流時(shí)間均顯著高于有LPR癥狀無聲嘶的對照組，說明LPR可能是導(dǎo)致聲帶任克水腫的原因之一，與酸反流量多少、時(shí)間長短等有關(guān)。

Koufman[1]認(rèn)為最常見的與LPR相關(guān)的咽喉部疾病為慢性喉炎，以杓間區(qū)的水腫、肥厚以及杓區(qū)紅斑為特征；Joniau等[16]對文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)慢性喉炎與健康對照組之間LPR陽性率無顯著性差異。本組對象中慢性喉炎患者組LPR的陽性率(36.84%)與對照組(35.71%)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但其RSI得分顯著高于對照組，提示這類患者的癥狀比體征更能提示是否存在LPR。

早在1968年，Cherry等[19]通過在犬喉部灌注消化液，在無其他損傷因素下犬的聲帶可發(fā)生接觸性肉芽腫，認(rèn)為該病變與LPR存在相關(guān)性。但有學(xué)者提出反流因素不是唯一產(chǎn)生聲帶接觸性肉芽腫的因素，Ward等[20]發(fā)現(xiàn)聲帶突接觸性肉芽腫患者多為吸煙、大量飲酒、夜間暴飲暴食、演講人士、情緒緊張者，此類患者不僅易存在用聲過度這一機(jī)械性損傷因素，同時(shí)吸煙飲酒本身也促進(jìn)了LPR。本組聲帶接觸性肉芽腫患者LPR陽性率、各反流指標(biāo)與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與上述多因素參與疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，今后應(yīng)剔除混雜因素，增加樣本數(shù)量，進(jìn)一步探討LPR與其相關(guān)性。

Chung[4]等研究發(fā)現(xiàn)聲帶息肉組LPR的陽性率與對正常照組無顯著差異。本研究中，聲帶息肉組LPR陽性率僅為20.0%，咽喉酸反流次數(shù)、時(shí)間均較低，提示可能聲帶息肉與LPR相關(guān)性較低，用聲過度、吸煙飲酒、激素調(diào)節(jié)等因素是否參與聲帶息肉的發(fā)生發(fā)展尚需進(jìn)一步綜合探討。

總之，LPR在聲帶接觸性肉芽腫、慢性喉炎、聲帶息肉、聲帶白斑、聲帶任克水腫等嗓音疾病患者中占有一定比例，其中聲帶白斑、聲帶任克水腫患者中LPR發(fā)生率較高，且咽喉部酸反流時(shí)間較長，次數(shù)較多，提示LPR與這兩種疾病的發(fā)生有關(guān)，今后應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，設(shè)置健康對照組，可通對吸煙、飲酒、用聲過度、年齡、性別、激素等多因素回歸分析研究LPR是否與某類嗓音疾病相關(guān)，可能更有臨床意義。

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