楊小駿，張 海，金 華

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是以睡眠過程中反復上呼吸道塌陷為特征的疾病，表現(xiàn)為氣道完全梗阻(呼吸暫停)或部分梗阻(低通氣)。低通氣者稱為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)，可導致睡眠中斷、間歇性缺氧、嗜睡和注意力不集中等表現(xiàn)［1］。30～70歲人群中，約有13%的男性和6%的女性有不同程度的OSA，由于肥胖者人數增加，OSA發(fā)病率呈逐年上升趨勢［2］。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是胰島素抵抗與血脂異常密切相關的代謝應激性肝內脂肪酸沉積所致肝損傷。NAFLD包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及相關的肝硬化和肝細胞癌等［3］。

目前研究顯示OSA與心血管事件、代謝相關疾病有密切關系，是其獨立的風險因素。NAFLD作為代謝綜合征的表現(xiàn)形式，也與心血管事件的高風險相關。因此，關于NAFLD和OSA的共同發(fā)病機制受到關注。本研究旨在觀察OSA患者中NAFLD發(fā)生情況和兩者之間關系。

1 對象與方法

1.1 對象 2011年1月－2014年2月在我科住院行多導睡眠呼吸監(jiān)測患者，符合入組標準者共141例。排除標準:酒精、病毒或其他原因引起的慢性肝病，慢性肺部疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、結核，中樞性或混合性睡眠呼吸暫停等。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)檢查 完善臨床和實驗室常規(guī)檢查。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(HOMA-IR)指數用于評價患者胰島素抵抗水平。HOMA-IR計算方法:空腹血糖水平(mmol/L)×空腹胰島素水平(mIU/L)/22.5。正常個體指數為1，胰島素抵抗水平越高，HOMA-IR指數越大。

1.2.2 超聲檢測 參照中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組《非酒精性脂肪性肝病診療指南》［4］，影像學診斷標準具備以下3項表現(xiàn)中2項者為彌漫性脂肪肝:①肝臟近場回聲彌漫性增強(明亮肝)，回聲強于腎臟;②肝內管道結構顯示不清;③肝臟遠場回聲逐漸衰減。排除酒精性、病毒性或其他原因引起的慢性肝病可診斷為NAFLD。

1.2.3 多導睡眠呼吸監(jiān)測和OSAHS診斷與評價 參照中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》［5］，對入組患者進行多導睡眠監(jiān)測，監(jiān)測項目包括心電圖、腦電圖、二導眼電圖、下頜頦和脛前肌肌電圖、口鼻呼吸氣流、胸腹呼吸運動、血氧飽和度、體位、鼾聲等，監(jiān)測整夜不少于7 h的睡眠。OSAHS診斷標準:每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停和低通氣反復發(fā)作30次以上，或呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)≥5次/h。睡眠呼吸暫停低通氣程度:正常為 AHI＜5次/h，輕度為 AHI 5～14次/h，中度為 AHI 15～29次/h，重度為 AHI≥30次/h;低血氧程度:最低血氧飽和度(LSaO2)正常為＞90%，輕度 LSaO2為85% ～90%，中度為80%≤LSaO2＜85%，重度為LSaO2＜80%。

1.3 統(tǒng)計學處理 用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。GraphPad Prism 6軟件進行制圖。計量資料以均數 ±標準差(±s)表示。組間均數比較用Student t檢驗或Mann-Whitney U檢驗，計數資料組間率的比較用 χ2檢驗，理論頻數小于5時使用Fisher精確檢驗，Pearson相關分析用于評估變量間相關性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 OSAHS組與非OSAHS組間一般資料的比較141例中，OSAHS組83例，其他58例為非 OSAHS組。141例中經 B超確診為 NAFLD 65例，占46.1%。OSAHS組中 NAFLD占56.6%(47/83)，非OSAHS組中 NAFLD占31.0%(18/58)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。兩組患者分別采集性別、年齡、血壓、糖尿病、血脂、體質指數(BMI)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、HOMA-IR，經統(tǒng)計分析顯示，OSAHS組ALT和HOMA-IR指數顯著高于非OSAHS組(P＜0.01)，其余項目未見統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，見表1。

表1 OSAHS組與非OSAHS組間一般資料的比較

2.2 OSA嚴重程度與NAFLD比例的關系 根據AHI指數將OSAHS患者分為輕、中和重度三組，分別觀察NAFLD比例。AHI＜5次/h的非OSAHS組中NAFLD為31.0%(18/58)。AHI 5～14次/h組為43.8%(14/32)，AHI 15 ～29 次/h組為 57.1%(16/28)，AHI≥30 次/h 組為 73.9%(17/23)。NAFLD患者比例與AHI增加相關(圖1)。

圖1 NAFLD在不同AHI分組中比例分析

2.3 OSA患者中肝功能與最低血氧飽和度(LSaO2)相關性分析 ALT與LSaO2呈負相關，相關系數r=－0.676，P ＜0.01，見圖 2。AST 與 LSaO2無相關性，r=－0.066，P=0.551，見圖 3。

圖2 ALT與最低血氧飽和度(LSaO2)的關系

圖3 AST與最低血氧飽和度(LSaO2)的關系

3 討論

OSA與代謝綜合征密切相關，并增加心血管事件風險。很多OSA患者同時患有多種疾病，如高血壓、胰島素抵抗等。NAFLD是最常見的肝臟疾病［6］，作為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)形式，也是心血管事件獨立的風險因素［7］。NAFLD發(fā)生和發(fā)展的具體機制尚不清楚，越來越多證據顯示OSA所致慢性間歇性缺氧與其相關［8］。Meta分析對 668名OSA患者和404名對照比較，肝酶指標、NAFLD和肝纖維化發(fā)病率均顯著增高［9］。我們的結果顯示，OSA患者中NAFLD的發(fā)病率達56.6%，顯著高于非OSAHS組的 31.0%，而且隨著 AHI的增高，NAFLD比例越來越高，說明機體夜間缺氧可能參與脂肪肝的發(fā)病機制。

OSA患者間歇性缺氧會導致交感神經和副交感神經周期性興奮［10］，自主神經功能紊亂、內皮細胞功能障礙、氧化應激、促炎癥反應和凝血障礙等，引發(fā)胰島素抵抗、2型糖尿病和心血管事件［11］。脂肪代謝紊亂主要涉及以下3個過程:脂肪組織脂解作用增強、脂肪降解減少、肝臟脂肪合成增加。間歇性缺氧則是這些過程的關鍵性調節(jié)因子。

由OSA所致慢性間歇性缺氧和血脂代謝紊亂引起胰島素抵抗，導致脂肪在肝細胞內聚集形成單純性脂肪肝。對健康志愿者進行的研究顯示，間歇性缺氧可以產生不依賴于肥胖的胰島素抵抗［12］，而OSA誘導的胰島素抵抗可以通過持續(xù)正壓通氣逆轉［13］。胰島素抵抗會使脂肪細胞數量和激素敏感性脂肪酶活性增加，肝臟攝取游離脂肪酸作用增強，同時減弱胰島素對脂解作用的抑制，增加游離脂肪酸濃度。本研究也發(fā)現(xiàn)，OSAHS組與非OSAHS組比較HOMA-IR指數顯著升高，說明OSAHS組胰島素抵抗現(xiàn)象較為嚴重，這可能是由于慢性間歇性缺氧造成的。

慢性間歇性缺氧可以通過頸動脈體激活交感神經系統(tǒng)，導致脂肪組織分解，游離脂肪酸增多并轉運到不同器官，使器官脂肪變性和炎癥發(fā)生，形成NAFLD［14］。同時，運輸入肝的游離脂肪酸增加，造成肝臟脂肪的積累。頻繁的低通氣或呼吸暫停發(fā)作導致反復血氧飽和度下降，造成嚴重的血氧不足。同時會增加炎癥和氧化應激反應，產生脂質過氧化、細胞變性、壞死和凋亡，促炎癥細胞因子釋放，肝星形細胞激活及纖維化。增加的游離脂肪酸超出了線粒體脂肪酸β氧化的能力，進一步增強氧化應激和炎癥反應［15］。

比較OSAHS組與非OSAHS組肝酶發(fā)現(xiàn)，ALT水平差異有顯著性，而AST差異無統(tǒng)計學意義，提示肝功能受損所致AST和ALT升高程度不一致，這可能與兩種酶在肝細胞內分布位置不同有關。ALT主要存在于肝細胞線粒體外，而AST主要存在于線粒體內。結合本研究，提示肝功能受損程度較輕時主要表現(xiàn)以ALT異常為主［16］。為進一步研究OSA對肝損害的影響，我們將OSA患者中LSaO2與ALT和AST水平進行相關性分析，發(fā)現(xiàn) ALT水平與LSaO2呈負相關，提示肝損害程度與OSA缺氧程度相關，進一步證實OSA所致間歇性缺氧對機體的損傷作用。Kallwitz等［17］報道對85例接受外科治療的肥胖患者進行睡眠監(jiān)測和肝活檢發(fā)現(xiàn)，伴有OSA的肥胖患者ALT水平顯著增加，且有更明顯的肝損害進展的組織學證據，而OSA與AST水平并無相關性，這與本研究結果相似。也有研究發(fā)現(xiàn)，隨OSA程度加重，患者ALT和AST水平均升高［18］。這可能與不同研究涉及的患者病情、樣本量有關。

總之，我們的研究表明隨著 OSA的加重，NAFLD的發(fā)病率顯著增高，且肝損程度越來越嚴重，這可能與OSA導致的慢性缺氧和胰島素抵抗等有關。因此，OSA可能是NAFLD的獨立風險預測因素。由于OSA與NAFLD之間相互聯(lián)系的具體分子機制尚未完全明確，仍然需要進行相關的前瞻性隨機對照試驗，而治療 OSA是否會延遲或降低NAFLD的進展也有待進一步研究。

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