葉琳

（湖北省襄陽市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北襄陽，441000）

他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病臨床療效觀察

葉琳

（湖北省襄陽市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北襄陽，441000）

目的探討他克莫司治療特發(fā)性膜性腎?。↖MN）的有效性及安全性。方法選擇2007年1月—2011年1月本院腎內(nèi)科收治IMN患者41例，隨機(jī)分為他克莫司組（他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療）及CTX組（CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療），觀察2組患者治療前后臨床指標(biāo)及有效率、不良反應(yīng)情況。結(jié)果治療6個月后，2組患者的24 h尿蛋白定量、三酰甘油、膽固醇水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），血清白蛋白均較治療前顯著升高（P＜0.05），且他克莫司組均明顯優(yōu)于CTX組（P＜0.05）；他克莫司組治療6個月后總緩解率明顯高于對照組（90.48%與65.00%，P＜0.05）。結(jié)論他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療IMN的有效方案，具有較好的用藥安全性。

腎病；膜性；特發(fā)性；他克莫司；環(huán)磷酰胺；糖皮質(zhì)激素；療效

特發(fā)性膜性腎?。↖MN）是成人原發(fā)性腎病綜合征常見的病理類型之一，病理主要表現(xiàn)為腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物的彌漫沉積以及腎小球基底膜的彌漫性增厚，國外報道占原發(fā)成人腎病綜合征發(fā)病率的25%～40%［1］。IMN病情波動性大，有自發(fā)緩解和腎功能逐漸惡化2種傾向，一般認(rèn)為約25%患者癥狀可在5年內(nèi)完全自發(fā)性緩解，而約20%成年患者10年內(nèi)可進(jìn)展至終末期腎臟病。本病目前仍無公認(rèn)的治療方案，臨床多采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療［2］。他克莫司作為新型的免疫抑制劑，能更有效抑制T細(xì)胞的活化和增生，已廣泛應(yīng)用于器官移植的抗排斥反應(yīng)及自身免疫性疾病治療，近年在膜性腎病的治療中也取得了滿意療效。本文旨在探討他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對表現(xiàn)為激素依賴或激素抵抗型腎病綜合征的IMN患者治療的臨床有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2007年1月—2011年1月本院腎內(nèi)科收治IMN患者41例，均經(jīng)腎活檢確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病腎病、狼瘡性腎炎等各種繼發(fā)性腎臟?。虎诤喜⒉荒芸刂频膰?yán)重感染、惡性腫瘤以及肝功能異常、心力衰竭者；③合并HIV感染者、乙肝或丙肝者；④ 妊娠或哺乳期婦女；⑤ 有他克莫司或CTX藥物過敏史者或應(yīng)用激素禁忌證者?；颊吣挲g16～60歲。IMN病理分型為I～Ⅲ期。臨床均表現(xiàn)為嚴(yán)重水腫，24 h尿蛋白定量＞3.5 g，血清白蛋白＜30 g／L，伴有不同程度的高脂血癥，腎功能在正常范圍。臨床治療后表現(xiàn)為激素依賴或激素抵抗［3］，應(yīng)用細(xì)胞毒藥物及免疫抑制劑治療者已停藥3個月以上。41例隨機(jī)分為2組，他克莫司組21例，男13例，女8例，年齡16～58歲，平均（44.5±12.8）歲，病程4～17月，平均（11.5±4.2）月，激素依賴型14例，激素抵抗型7例；環(huán)磷酰胺（CTX）組20例，男14例，女6例，年齡17～60歲，平均（45.1±13.2）歲，病程5～18月，平均（12.3±4.9）月，激素依賴型13例，激素抵抗型7例。2組患者性別、年齡、病程、臨床分型、尿蛋白定量、血清白蛋白水平等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者均根據(jù)血壓、血脂情況選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑／血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI／ARB）、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑治療。當(dāng)血清白蛋白低于20 g／L時加用低分子肝素鈉抗凝。2組患者均給予潑尼松治療，起始劑量30 mg／d，8周后每4周每天用量減5 mg，減至5～10 mg／d維持治療。在上述治療基礎(chǔ)上，CTX組予CTX［按8～12 mg／kg＋5%葡萄糖水250 mL，靜脈滴注（＞1 h），1次／d，連用2 d，同時予補(bǔ)液水化。間隔15 d重復(fù)1次，連用4次；如果患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰，則減量為每月1次，連用2月；如尿蛋白持續(xù)陰性，可減量為2～3月1次，累積總量在150 mg／kg（6～8 g）以下］沖擊治療。他克莫司組治療方案：他克莫司（日本藤澤公司）起始劑量0.1 mg／（kg·d），分2次于餐前1 h口服，用藥2周后檢測患者血藥濃度，其后每月檢測1次他克莫司血藥濃度，要求6個月內(nèi)將血藥濃度維持在5～10μg／L，6～12個月內(nèi)為2～4μg／L，根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥劑量，但不超過0.15 mg／（kg·d）。2組總療程均為1年。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判斷

2組患者治療開始第1個月每周檢測1次，以后每月檢測1次，包括血尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量，自動生化儀檢測血生化指標(biāo)等。注意觀察患者治療過程中的不適主訴以及不良反應(yīng)，如血白細(xì)胞減少、腎功能惡化、血糖升高、感染等。于治療6個月后進(jìn)行療效判斷［4］：完全緩解（CR），患者水腫消失，24 h尿蛋白定量下降至0.20 g以下，且血清白蛋白大于35 g／L；部分緩解（PR），水腫減輕，24 h尿蛋白定量下降至0.21～3.4 g，且蛋白尿相對于基線下降≥50%，血漿白蛋白在（30～35）g／L；無效（DE），未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。其中總緩解率（RR）＝完全緩解率＋部分緩解率。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床指標(biāo)比較

治療6個月后，2組患者24 h尿蛋白定量、三酰甘油、膽固醇水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），血清白蛋白均較治療前顯著升高（P＜0.05），且他克莫司組均明顯優(yōu)于CTX組（P＜0.05），但2組患者血肌酐水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組治療前和治療6個月末臨床指標(biāo)比較（±s）

表1 2組治療前和治療6個月末臨床指標(biāo)比較（±s）

與治療前比較，*P＜0.05；與CTX組比較，＃P＜0.05。

組別 24 h尿蛋白定量／g血清白蛋白／（g／L）血肌酐／（μmol／L）三酰甘油／（mmol／L）膽固醇／（mmol／L）CTX組（n＝20） 治療前 5.5±2.1 22.4±3.9 92.3±18.9 3.6±1.1 13.1±4.3治療后 3.6±1.9*26.8±4.1*98.4±20.1 2.4±0.9*8.9±2.5*他克莫司組（n＝21）治療前 5.4±2.3 21.2±3.1 94.7±17.6 3.7±1.2 12.8±4.1治療后 1.3±0.4*＃38.8±6.5*＃100.6±22.4 1.7±0.5*＃6.1±2.3*＃

2.2 2組療效比較

治療6個月后CTX組獲得CR 5例，PR 8例，DE 7例，總緩解率為65%（13／20）；他克莫司組獲得CR 9例，PR 10例，DE 2例，總緩解率為90.48%（19／22），他克莫司組總緩解率明顯高于CTX組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療效果比較［n（%）］

2.3 不良反應(yīng)

他克莫司組中血肌酐輕度升高1例，血糖升高1例，手抖1例，齒齦增生1例，未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害；CTX組出現(xiàn)不同程度的消化道癥狀3例，3外周血白細(xì)胞水平下降例，脫發(fā)2例，輕度肝功能損害1例。

3 討論

IMN起病較為隱匿，部分患者開始表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的水腫，約70%～80%患者以腎病綜合征為首發(fā)表現(xiàn)，多數(shù)患者發(fā)病時腎功能無明顯損害或者僅有輕微損害。本病仍然是引起成人腎病綜合征的主要病理類型，約占中國腎活檢診斷的原發(fā)性腎炎的12%［5］。發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，一般認(rèn)為上皮側(cè)原位免疫復(fù)合物形成及膜攻擊復(fù)合物C5b-9的形成是造成局部組織損傷的重要原因。本病有腎功能逐漸惡化和自發(fā)緩解2種傾向，糖皮質(zhì)激素一直是治療膜性腎病的一線藥物，但多年來大量研究證明單純激素治療本病無效，因此臨床多采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療［6］。

目前免疫抑制劑主要包括CTX、霉酚酸酯、環(huán)孢素A、他克莫司等藥物。他克莫司是一種新型強(qiáng)力免疫抑制，其作用與環(huán)孢素A相似，但強(qiáng)度卻是環(huán)孢素A的10～100倍。他克莫司進(jìn)入細(xì)胞后與FKBP-12和FKBP-52受體結(jié)合形成復(fù)合物，與神經(jīng)鈣蛋白酶結(jié)合并使其活性受到抑制，起到抑制胞漿內(nèi)活化T細(xì)胞核因子（NFAT）入核的作用，可抑制cAMP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程，阻斷T細(xì)胞受體（TCR）-cD3信號誘發(fā)的早期T淋巴細(xì)胞活化基因轉(zhuǎn)錄，影響IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α及IFN-1等細(xì)胞因子生成，抑制T細(xì)胞活化和增殖［7］。近期有RCT研究［8］指出，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IMN腎病綜合征患者（73例，隨訪12個月）表明：他克莫司組6個月緩解率顯著高于CTX組（85%與65%，P＜0.05），但至12個月時2組間緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（79%與69%，P＞0.05）。由此可見，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療IMN的有效方法，其短期療效明顯優(yōu)于CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。

本組以激素依賴或激素抵抗型IMN腎病綜合征患者作為研究對象，觀察組采用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，并與CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的患者進(jìn)行療效對比，結(jié)果表明：他克莫司組6個月總緩解率明顯高于對照組（90.48%與65.00%），與上述研究結(jié)果一致。他克莫司常見不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、免疫抑制、感染、腎臟毒性、血壓升高、代謝異常、貧血等。Butani等［9］對使用他克莫司后腎功能損害者進(jìn)行重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)，腎小管間質(zhì)纖維化TGF-β表達(dá)增多，但目前大部分研究表明他克莫司并不會造成嚴(yán)重的腎功能損害，相對于腎功能下降的影響，使用他克莫司治療可能會因蛋白尿減少得到的腎臟保護(hù)作用而獲得更大的益處。本研究對使用他克莫司治療的患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，并根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥劑量，未發(fā)現(xiàn)腎功能下降等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，表明用藥安全性較好。

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Observation on the clinical effect of tacrolimus in the treatment of idiopathic membranous nephropathy

YE Lin
（Department of pharmacy，Xiangyang First People′s Hospital，Xiangyang，Hubei，441000）

ABSTRACT：ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of tacrolimus in treatment of idiopathic membranous nephropathy.Methods41 patients with idiopathic membranous nephropathy（IMN）were randomly divided intotacrolimus group and CTX group.The tacrolimus group was treated with tacrolimus combined with glucocorticoid therapy while CTX group was given CTX combined with glucocorticoid therapy.The clinical indicators and efficiency，adverse reactions were observed before and after treatment.ResultsAfter 6 months，the levels of the 24 hour urinary protein，triglycerides，cholesterol in both groups decreased significantly（P＜0.05），the serum albumin level was significantly higher（P＜0.05），but the improvement of these indicators in tacrolimus group were significantly better than that in the CTX group（P＜0.05）.The overall response rate in the tacrolimus group was significantly higher than that in the CTX group（90.48%vs 65.00%）（P＜0.05）.ConclusionTherapy of tacrolimus combined with glucocorticoids is an effective and safe program in the treatment of IMN.
KEY WORDS：idiopathic membranous nephropathy；tacrolimus；cyclophosphamide；glucocorticoid；effect

R 692

A

1672-2353（2014）05-090-03

10.7619／jcmp.201405030

2013-11-22