苗 偉，宋 輝，李震花，張雪晶

（山東省濟(jì)南市中心醫(yī)院，山東濟(jì)南，250013）

辛伐他汀聯(lián)合氯吡格雷對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者IL-6、hs-CRP及預(yù)后的影響

苗 偉，宋 輝，李震花，張雪晶

（山東省濟(jì)南市中心醫(yī)院，山東濟(jì)南，250013）

目的探討辛伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效及對(duì)血清白介素6（IL-6）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的影響。方法本院2011年1月—2013年1月收治的105例不穩(wěn)定型心絞痛（UAP），按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組53例與對(duì)照組52例，2組患者均給予常規(guī)治療，對(duì)照組患者加用氯吡格雷片，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用辛伐他汀，比較2組患者的臨床療效，IL-6、hs-CRP水平變化，以及出院后1個(gè)月內(nèi)患者的心血管事件。結(jié)果 ①對(duì)照組與觀察組臨床總有效率分別為59.6%（31／52），86.8%（46／53），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。②2組治療后IL-6、hs-CRP水平均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后2組IL-6、hs-CRP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。③2組患者隨訪30 d，術(shù)后心絞痛再發(fā)生、心肌梗死發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論氯吡格雷聯(lián)合辛伐他汀鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床效果顯著，能有效改善IL-6、hs-CRP水平，安全性好。

辛伐他??；氯吡格雷；不穩(wěn)定型心絞痛；療效；IL-6；hs-CRP

不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）是急性心肌梗死與穩(wěn)定型心絞痛之間的心絞痛綜合征，發(fā)病機(jī)制主要是炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)所介導(dǎo)的不穩(wěn)定斑塊發(fā)生破裂［1］，治療目標(biāo)為減少缺血及再灌注心肌損傷，穩(wěn)定活動(dòng)斑塊，應(yīng)用有效的抗血栓和抗血小板藥物，預(yù)防心血管事件的惡化。他汀類藥物具有抑制多種炎癥細(xì)胞生長(zhǎng)，降脂、抗血栓從而達(dá)到抗動(dòng)脈硬化，穩(wěn)定心絞痛，降低冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生概率［2］。本組擬探討辛伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療UAP的臨床療效及對(duì)血清白介素6（IL-6）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的影響，以及術(shù)后心腦血管事件發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本院2011年1月—2013年1月共收治105例UAP患者，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)UAP診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，其中男74例，女31例。年齡54～83歲，平均年齡（67.9±3.1）歲。惡化勞力型心絞痛26例，占24.8%（26／105）；初發(fā)勞力型心絞痛14例，占13.3%（14／105）；梗死后心絞痛27例，占25.7%（27／105）；靜息心絞痛25例，占23.8%（25／105）；混合型心絞痛，占13例，12.4%（13／105）。排除心力衰竭、急性心肌梗死、出血性疾病、惡性腫瘤，以及肺、肝、腎等臟器器質(zhì)性病變。105例患者均簽署知情同意書，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成觀察組53例與對(duì)照組52例，2組患者性別、年齡、原發(fā)病等一般資料方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組均給予常規(guī)治療，包括給予β受體阻滯藥、硝酸酯類藥物、抗凝類藥物、鈣拮抗劑以及指導(dǎo)患者低脂飲食等；對(duì)照組加用氯吡格雷（上海海格生物科技有限公司生產(chǎn)）早晨服用，50 mg／次，1次／d；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用辛伐他?。ㄕ憬┬滤帢I(yè)生產(chǎn)）晚上服用，20mg／次，1次／d；2組均以14 d為一療程。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［4］

評(píng)價(jià)指標(biāo)均在同一勞動(dòng)強(qiáng)度下進(jìn)行。顯效：心電圖恢復(fù)正常，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少＞85%，或者未發(fā)生心絞痛；有效：心電痛缺血性ST段回升0.05～1.0 mV，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少；無效：心電圖與心絞痛次數(shù)無改善甚至加重?？傆行剩斤@效率＋有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

對(duì)照組臨床總有效率為59.6%（31／52），觀察組臨床總有效率為86.8%（46／53），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝10.258，P＜0.01）。見表1。

表1 2組臨床療效比較［n（%）］

2.2 IL-6、hs-CRP水平

治療后與同組治療前比較，2組IL-6、hs-CRP水平均顯著降低，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組IL-6、hs-CRP水平顯著低于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前、后IL-6、hs-CRP水平比較±s）

表2 2組治療前、后IL-6、hs-CRP水平比較±s）

與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 CRP／（mg／L）治療前 治療后IL-6／（ng／L）治療前 治療后對(duì)照組（n＝52） 11.62±3.44 9.79±3.15＃763.37±85.58 329.48±39.4＃觀察組（n＝53） 11.67±3.72 7.45±2.72＃*731.21±83.12 227.25±37.53＃*

2.3 心血管事件發(fā)生率比較

療程結(jié)束后隨訪30 d，2組患者術(shù)后心絞痛再發(fā)生、心肌梗死發(fā)生率及心源性心臟發(fā)生率比較，對(duì)照組高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組隨訪30 d心血管事件發(fā)生率比較［n（%）］

2 討論

UAP病理機(jī)制為血栓形成、脫落，斑塊不穩(wěn)定破裂而導(dǎo)致血栓閉塞、心肌缺血，斑塊表面突發(fā)性破裂和脫落是UAP發(fā)病的關(guān)鍵因素，膽固醇和膽固醇脂含量增多、炎性因子水平增高，均為導(dǎo)致UAP的病理因素。CRP是急性期反應(yīng)蛋白，UAP過程中出現(xiàn)炎癥、感染和組織損傷后，CRP大量釋放參與粥樣斑塊的形成，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能和單核細(xì)胞表面的組織因子表達(dá)，從而促進(jìn)凝血，是發(fā)生UAP炎癥反應(yīng)的“金標(biāo)志物”。因此通過藥物降低血漿CRP水平，可減少心血管事件的發(fā)生率［5-6］。IL-6由巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞分泌，可參加機(jī)體免疫反應(yīng)，UAP發(fā)作時(shí)，IL-6可增加心肌細(xì)胞黏附作用，誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生急性期蛋白，如CRP和血漿蛋白原等，而血漿蛋白又可促進(jìn)血栓形成，加速斑塊破裂形成血栓［7-8］。IL-6可分泌蛋白溶解酶，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化因子分泌，使血管內(nèi)皮的活性氧簇生成增加，加速單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性增加易脫落。目前CRP、IL-6水平變化可反映出UAP患者的病情發(fā)展及預(yù)后情況，為臨床用藥提供參考及依據(jù)［9］。

本組治療前CRP、IL-6水平均顯著升高，表明UAP時(shí)兩者均大量釋放，若不對(duì)UAP炎性狀態(tài)予以藥物改善，可導(dǎo)致炎癥遞質(zhì)反復(fù)大量釋放，而炎癥又可參與血管重塑，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，由此增加UAP心腦血管事件發(fā)生概率。

氯吡格雷是噻吩吡啶的衍生物，在肝臟內(nèi)被轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物，可抑制血小板表面二磷酸腺苷及與受體的結(jié)合，以及纖維蛋白與糖蛋白受體的結(jié)合，抑制血小板釋放血管生長(zhǎng)因子，從而達(dá)到干擾血小板聚集和活化的作用。還可阻斷血小板激活后引起的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，從而抑制非二磷酸腺苷激活引起的血小板聚集和活化［10］。還能抑制其他激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集。因此，氯吡格雷具有良好的抑制血小板聚集的作用。且氯吡格雷不影響磷酸二酯酶活性，改變血小板二磷酸腺苷受體的性質(zhì)，也會(huì)影響到血小板的壽命［11］。氯吡格雷同時(shí)也具有一定的抗炎作用，目前的研究機(jī)制認(rèn)為，氯吡格雷抗炎機(jī)制主要通過抑制CD40-CD40L系統(tǒng)，減少局部炎性因子釋放，抑制血小板釋放更多活性因子，有效抑制巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)、遷移和增殖，從而改善血栓的形成。有研究表明，氯吡格雷在治療UAP時(shí)，氫氯吡格雷與阿司匹林均能發(fā)揮抗血小板聚集的作用.但硫酸氫氯吡格雷效果優(yōu)于阿司匹林［12］。

辛伐他汀是土曲霉發(fā)酵產(chǎn)物的合成衍生物，可抑制羥甲基戊二酰單酰輔酶A（HMG-COA）還原酶，從而有效阻斷膽固醇的合成，降低膽固醇及低密度脂蛋白水平，調(diào)節(jié)血脂［13］。辛伐他汀具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，其機(jī)制可能為抑制內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞外基質(zhì)沉積，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡等。辛伐他汀可阻滯血漿內(nèi)皮素功能，達(dá)到有效有效降脂、增加血漿內(nèi)皮素清除率及抗氧化的功能。辛伐他汀通過降脂、抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、增強(qiáng)內(nèi)皮素的穩(wěn)定性、降低自由基的產(chǎn)生、抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖等機(jī)制，改善UAP患者冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制炎癥、有效降脂、穩(wěn)定斑塊，從而緩解冠狀動(dòng)脈痙攣，改善心肌供血，減少患者遠(yuǎn)期心腦血管病的并發(fā)癥的發(fā)生，最終改善患者的預(yù)后［14］。

本組將辛伐他汀聯(lián)合氯吡格雷與單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷對(duì)照分析，結(jié)果表明：兩藥聯(lián)合應(yīng)用可提高臨床總有效率，改善CRP及IL-6水平。通過對(duì)本組患者進(jìn)行為期1個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，臨床心腦血管發(fā)生率均較低，其中兩藥聯(lián)合應(yīng)用能顯著降低1個(gè)月內(nèi)心腦血管事件發(fā)生率。105例患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，在為期2周的療程中無中途退出者，表明兩藥聯(lián)用安全性較好。但本研究未對(duì)2組患者肝腎功能改變等不良反應(yīng)進(jìn)一步跟蹤，且出院后隨訪時(shí)間較短，樣本量較小，為單中心研究，因此尚需進(jìn)一步的臨床研究探討。

［1］ 陸再英.鐘南山內(nèi)科學(xué)［M］.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：365.

［2］ 劉恩代.辛伐他汀短期干預(yù)對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛炎性因子的影響［J］.臨床合理用藥，2011，4（4A）：8.

［3］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).不穩(wěn)定型心絞痛和治療建議［J］.中華心斑管病雜志，2000，28（6）：409.

［4］ 丁妍.鹽酸曲美他嗪與阿托伐他汀鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床療效觀察［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（12）：224.

［5］ 張長(zhǎng)青.兩種劑量氟伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛c反應(yīng)蛋白水平的影響［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2010，18（8）：1033.

［6］ 李瑜，張向陽(yáng).他汀類藥物的多效陛在心血管疾病中的應(yīng)用進(jìn)展［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2010，31（1）：127.

［7］ 羅先虎，羅勇.炎癥因子與不穩(wěn)定型心絞痛關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2009，17（8）：737.

［8］ 李朝霞，洪國(guó)強(qiáng)，陳文思.急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者SAA，IL-6和IL-1B水平變化及意義［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2008，29（12）：2054.

［9］ 王守力，韓雅玲，劉麗軍，等.白介素6對(duì)冠心病患者高敏C反應(yīng)蛋白水平影響及意義［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，29（6）：529.

［10］ 楊玉榕.氯吡格雷與阿托伐他汀聯(lián)合治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床觀察［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（1）：157.

［11］曹婉燕.氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床觀察［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48（4）：148.

［12］Meersseman W，Lagrou K，Maertens J，et a1.Galactomannan in bron-choalveolar lavage fluid：a tool for diagnosing aspergillosis in intensive care unit patients［J］.Am JRespir Crit Care Med，2008，177：27.

［13］ 谷二紅，馮長(zhǎng)有，劉曉銳.小劑量地爾硫革聯(lián)合肝素治療難治性不穩(wěn)定心絞痛［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2010，37（4）：21.

［14］ 于海利，徐淑清，徐淑敏.辛伐他汀對(duì)急性心肌梗死患者早期血脂和炎性因子的影響［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2009，23（6）：75.

Influence of simvastatin combined with clopidogrel on IL-6，hs-CRP and prognosis of patients with unstable angina pectoris

MIAO Wei，SONG Hui，LI Zhenhua，ZHANG Xuejing
（Jinan Central Hospital，Jinan，Shandong，250013）

ObjectiveTo explore the influence of simvastatin combined with clopidogrel on prognosis and levels of IL-6 and hs-CRP CRP in patients with unstable angina pectoris（UAP）.Methods105 patients with UAP from January 2011 to January 2013 were randomly divided into observation group（n＝53）and control group（n＝52）.On the basis of conventional treatment，control group was treated with clopidogrel，while observation group was treated with simvastatin plus clopidogrel.Clinical efficacy，levels of IL-6 and hs-CRP and cardiovascular events were compared between two groups.ResultsThe total effective rate was 59.6%in the control group，which was significantly lower than 86.8%in the observation group（P＜0.01）.After treatment，levels of IL-6 and hs-CRP decreased significantly in both groups（P＜0.05），and there were significant differences between two groups（P＜0.05）.All the patients were followed up for 30 days，and there were significant differences in aspect of incidence of postoperative angina and myocardial infarction between two groups（P＜0.05）.ConclusionCalcium clopidogrel combined with simvastatin can effectively improve levels of IL-6 and hs-CRPin the treatment of patients with UAP.

simvastatin；clopidogrel；unstable angina pectoris；efficacy；Interleukin-6；high-sensitivity C-reaction protein

R 541.4

A

1672-2353（2014）05-027-03

10.7619／jcmp.201405009

2013-07-19