金杭丹 徐衛(wèi)國

（浙江省化工研究院，浙江杭州310023）

2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯的應(yīng)用進(jìn)展

金杭丹 徐衛(wèi)國

（浙江省化工研究院，浙江杭州310023）

2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯在含氟精細(xì)化學(xué)品中是一種非常實用的有機(jī)合成試劑，主要引入CF3CH2-基團(tuán)被應(yīng)用于合成醫(yī)藥及化工試劑。

2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯；應(yīng)用；醫(yī)藥；化工試劑

0 前言

2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯（2，2，2-Trifluoroethyl Methanesulfonate），別名甲磺酸2，2，2-三氟乙酯（Methanesulfonic Acid 2，2，2-Trifluoroethyl Ester），CAS號為25236-64-0，分子式C3H5F3O3S，相對分子質(zhì)量178.13，密度1.513 g／mL（20℃），沸點99℃（4.666 kPa）。該含氟化合物可能腐蝕金屬，只能在原容器中存放并加鎖保存，誤用可能造成嚴(yán)重皮膚灼傷和眼損傷，故實驗中應(yīng)戴防護(hù)手套、防護(hù)眼罩和防護(hù)面具，作業(yè)后徹底清洗雙手。如誤吞咽，應(yīng)及時漱口，且不要誘導(dǎo)嘔吐；如皮膚（或頭發(fā)）沾染，應(yīng)立即去除／脫掉所有沾染的衣物，用水清洗皮膚／淋??；如誤吸入，應(yīng)立即將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處，保持呼吸舒適的休息姿勢；如進(jìn)入眼睛，應(yīng)用水小心沖洗幾分鐘，如戴隱形眼鏡并可方便地取出，取出隱形眼鏡，繼續(xù)沖洗；此外，緊急處理后應(yīng)立即就醫(yī)，沾染的衣物清洗后方可重新使用。

甲磺酸酯類中α碳原子的電子密度受磺酰氧基的影響變低，因此，甲磺酸酯在受到親核試劑作用后，α碳原子上發(fā)生置換反應(yīng)。2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯在含氟精細(xì)化學(xué)品中是非常實用的有機(jī)合成試劑，主要引入CF3CH2-基團(tuán)被廣泛應(yīng)用于合成醫(yī)藥及醫(yī)藥中間體，可用于治療前列腺肥大癥伴排尿障礙、癌癥、免疫功能障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝／內(nèi)分泌紊亂和神經(jīng)系統(tǒng)異常等疾?。灰部蓱?yīng)用于各種化工試劑的合成，制備4，4，4-三氟丁醇、高活性齊格勒納塔催化劑、苯基2，2，2-三氟乙基醚、非水電解液等試劑。其結(jié)構(gòu)式如下：

1 應(yīng)用

1.1 制備藥物中間體及原料藥

1.1.1 制備2-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基甲基醚［1］

2-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基甲基醚是合成西洛多辛的重要中間體，用于前列腺肥大癥伴排尿障礙的治療。其制備方法為：在反應(yīng)器中加入2-甲氧基苯酚、二甲基甲酰胺和碳酸鉀，攪拌下加入2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯，在150℃回流2 h后處理得到產(chǎn)品，收率86%（HPLC純度為99.68%）。

1.1.2 制備2-嗎啉-4-基-9H-嘌呤衍生物［2］

2-嗎啉-4-基-9H-嘌呤是具有良好藥物性質(zhì)的PI3激酶亞型選擇性抑制劑，可用于治療與異常PI3K活性相關(guān)的病癥，如癌癥、免疫功能障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝／內(nèi)分泌紊亂和神經(jīng)系統(tǒng)異常。

5-｛2-嗎啉-4-基-9-［1-（2，2，2-三氟乙基）（4-哌啶基）］嘌呤-6-基｝嘧啶-2-基胺（3）的合成工藝為：將5-（2-嗎啉-9-（哌啶-4 -基）-9H-嘌呤-6-基）-嘧啶-2-胺（1）、2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯（2）和K2CO3在DMF中混合，在微波條件下在150℃加熱1 h，蒸發(fā)后殘渣通過制備型HPLC（高效液相色譜法）純化得到目標(biāo)化合物（3），收率2.3%。

1.1.3 制備抑制乙酰輔酶A羧化酶［3］

抑制乙酰輔酶A羧化酶可用于預(yù)防或治療肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥、心衰、糖尿病并發(fā)癥、代謝綜合征、肌肉減少癥（sarcopenia）、癌癥等。

N-［（1S）-1-甲基-2-（｛1-［6-（2，2，2-三氟乙氧基）-1，3-苯并噁唑-2-基］哌啶-4-基｝氧基）乙基］乙酰胺（2）的合成工藝為：于［（1S）-2-｛［1-（6-羥基-1，3-苯并噁唑-2-基）哌啶-4-基］氧基｝-1-甲基乙基］氨基甲酸叔丁酯的DMF溶液中，添加碳酸鉀及2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯，氮氣下加熱攪拌混合物。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后以乙酸乙酯稀釋，洗滌干燥后，萃取物減壓濃縮，所得殘余物以硅膠色譜（己烷／乙酸乙酯）純化，得到化合物（1），繼續(xù)添加氯化氫／乙酸乙酯可以得到目標(biāo)產(chǎn)物（2）。

1.1.4 制備伯胺二醇二氮烯鎓雜環(huán)衍生物［4］

伯胺二醇二氮烯鎓雜環(huán)衍生物可用于治療高血壓、肺動脈高壓（PAH）、充血性心力衰竭、過度水潴留所致病況、心血管疾病、糖尿病、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮機(jī)能障礙、硬化、先兆子癰、骨質(zhì)疏松癥或腎病。

伯胺二醇二氮烯鎓雜環(huán)衍生物（3）的合成工藝：向在室溫下的O2-［（3R）-1-（叔丁氧基羰基）吡咯烷-3-基］-1-（N-叔丁基-N-烯丙基氨基）二氮烯-1-鎓-1，2-二醇化物的二氯甲烷溶液中加入二噁烷鹽酸溶液，將反應(yīng)混合物攪拌16 h并在真空中濃縮，得到化合物（1）的鹽酸鹽。向化合物（1）的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入三乙胺和2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯。1 h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥，過濾并在真空中濃縮。采用硅膠色譜法，用己烷／乙酸乙酯洗脫，得到化合物（2）?；衔铮?）和碳載硫化鉑在60℃攪拌4 h，并且每2 h加入兩批次的甲酸，過濾后濃縮。采用硅膠色譜法，用己烷／乙酸乙酯洗脫，得到目標(biāo)產(chǎn)物（3）。

1.1.5 制備4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物［5］

4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物是抗腫瘤藥物中有效且低毒副作用的活性成分。

N-（4-溴-2-氟苯基）-6-甲氧基-7-（（1-（2，2，2-三氟乙基）哌啶-4-基）甲氧基）喹唑啉-4-胺（6）的合成工藝為：將2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯和4-哌啶甲醇溶解在乙二醇二甲醚中，加入碳酸鉀，在65℃下反應(yīng)3 h，過濾，蒸干溶劑，加入水，提取乙酸乙酯，用無水硫酸鎂干燥，得無色油狀物（1），收率73.9%。按照上述步驟，化合物（1）和甲磺酰氯反應(yīng)，得到無色油狀物（2），收率48.9%?；衔铮?）和化合物（5）（合成方法見第二步反應(yīng)）在碳酸鉀和DMF中加熱反應(yīng)10 h，蒸干溶劑，柱層析可得到目標(biāo)產(chǎn)物（6），為白色固體，收率84.2%。

第一步反應(yīng)：

第二步反應(yīng)：

第三步反應(yīng)：

1.1.6 制備三嗪-噁二唑類化合物［6］

三嗪-噁二唑類化合物可用于治療慢性疼痛，例如慢性疼痛的陽性癥狀、感覺異常、感覺遲鈍、痛覺過敏、異常性疼痛和自發(fā)性疼痛以及陰性癥狀。

2-N-甲基-2-N-苯基-6-｛5-［1-（2，2，2-三氟乙基）-1H-吡唑-3基）-1，2，4-噁二唑-3-基｝-1，3，5-三嗪-2，4-二胺（3）的合成工藝為：將1H-吡唑-3-甲酸甲酯溶解在DMF中，加入碳酸銫。混合物冷卻至0℃后逐漸加入甲磺酸-2，2，2-三氟乙酯，升至室溫攪拌16 h。加入水，用EtOAc萃取，洗滌濃縮。將殘留物用己烷洗脫，隨后用0.5%MeOH的DCM（二氯甲烷）溶液洗脫，得到黃色油狀的化合物（2），收率19%?；衔铮?）經(jīng)氫氧化鋰脫去甲氧基后可與中間體（1）制備得到最終目標(biāo)產(chǎn)物（3），收率55%。其中中間體（1）可由4-氨基-N-羥基-6-［甲基（苯基）氨基-1，3，5-三嗪-2-腈和羥胺鹽酸鹽制備，收率60%。

1.1.7 制備二苯甲醇類衍生物［7］

二苯甲醇類衍生物可作為腎素抑制劑和制備治療抗高血壓等與腎素活性有關(guān)疾病的藥物。

制備N-［2-［（3-氯苯基）-［3-［［（2S）-2-甲基氨基-3-［（3R）-四氫吡喃-3-基丙基）氨基甲酰］-5-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基］甲氧基］乙基）氨基甲酸甲酯（4）的工藝為：將5-苯酚-1，3-二羧酸甲酯和2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸銫，攪拌反應(yīng)12 h，得到5-（2，2，2-三氟乙氧基）苯-1，3-二羧酸甲酯（1），產(chǎn)率70.0%?；衔铮?）與氫氧化鈉溶液、硼烷、氯鉻酸吡啶鎓鹽反應(yīng)，得到3-［（3-氯苯基）-羥基-甲基-5-（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸甲酯（2）?；衔铮?）與3-氯苯基溴化鎂、N-（2-羥乙基）氨基甲酸甲酯、N-［（1S）-1-氨基甲基）-2-［（3R）-四氫吡喃-3-基）乙基］-N-甲基-羧酸叔丁基酯反應(yīng)，得到中間體（3）。化合物（3）加入6 mL三氟乙酸和二氯甲烷（V／V＝2∶1）的混合溶液，攪拌反應(yīng)1 h，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到最終產(chǎn)物（4），為白色固體，產(chǎn)率14.0%。

1.1.8 制備取代氨基噻唑酮吲唑［8］

取代氨基噻唑酮吲唑可用于治療、改善、預(yù)防或抑制由ERR-α活性介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、障礙和病癥的進(jìn)展的雌激素相關(guān)受體α（ERR-α）調(diào)節(jié)劑。

5-［1-（4-氯-2-三氟甲基-芐基）-1H-吲唑-5-基亞甲基］-2-［4-（2，2，2-三氟-乙基）-［1，4］二氮雜環(huán)庚烷-1-基］-噻唑-4-酮的合成工藝：用碳酸鉀和甲磺酸2，2，2-三氟乙酯處理5-［1-（4-氯-2-三氟甲基-芐基）-1H-吲唑-5-基亞甲基］-2-［1，4］二氮雜環(huán)庚烷-1-基-噻唑-4-酮的DMSO溶液。將反應(yīng)混合物在70℃攪拌1 h并在二氯甲烷和水之間分配。二氯甲烷層用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到粗固體。該粗固體用半制備反相HPLC純化，得到絮狀固體，為目標(biāo)產(chǎn)物。

1.1.9 制備葡萄糖激酶活化劑［9］

葡萄糖激酶活化劑可用于治療糖尿病，二乙基（2-（3-（4-（甲基磺酰基）苯氧基）-5-（2，2，2 -三氟乙氧基）苯甲酰氨基）噻唑-4-基）甲基膦酸二乙酯的合成工藝：在氬氣（Ar）下，于甲基-3-羥基-5-（4-（甲基磺酰基）苯氧基）苯甲酸甲酯在N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）溶液中，加入Cs2CO3，接著逐滴添加甲烷磺酸-2，2，2-三氟乙酯。將混合物在60℃下攪拌18 h，繼續(xù)添加更多甲烷磺酸-2，2，2-三氟乙酯。將反應(yīng)物加熱至80℃，歷經(jīng)29 h，冷卻至室溫。以水稀釋反應(yīng)物并攪拌1 h，用EtOAc萃取。有機(jī)層洗滌、干燥濃縮，將殘留物層析得到化合物（1），收率29%，為無色油。繼續(xù)與LiOH·H2O、二乙基（2-氨基噻唑-4-基）甲基膦酸二乙酯反應(yīng)，在真空中濃縮并用HPLC純化，得到目標(biāo)化合物（2），為黃褐色固體。

1.1.10 制備吲哚-2-基-哌嗪-1-基-甲酮衍生物［10］

吲哚-2-基-哌嗪-1-基-甲酮衍生物可用于治療肥胖病和其他病癥。

［6-溴-5-（1-異丙基-哌啶-4-基氧）-1-（2，2，2-三氟乙基）-1H-吲哚-2-基］-（4 -乙磺?；?哌嗪-1-基）-甲酮的合成工藝：向［6-溴-5-（1-異丙基-哌啶-4-基氧）-1H-吲哚-2-基］-（4-乙磺酰基-哌嗪-1-基）-甲酮的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氫化鈉。在70℃攪拌15 min，加入甲磺酸-2，2，2-三氟乙酯，在70℃下另攪拌2 h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物倒入水中，使用乙酸乙酯萃取后，洗滌干燥，再用二氯甲烷∶甲醇∶氨（體積比為9∶1∶0.1）洗脫，快速色譜純化粗制產(chǎn)物，得到淺黃色油狀目標(biāo)化合物，收率52%。

1.1.11 制備1H-吲唑類化合物［11］

1H-吲唑可用于煙堿性乙酰膽堿受體（nAChR）的配體、nAChR的激活以及與煙堿性乙酰膽堿受體缺陷或功能障礙有關(guān)的病癥（特別是腦的病癥）的治療。

5-［4-（2，2，2-三氟乙基）-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基］-1H-吲唑-3-羧酸的合成工藝：將2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯加入5-（1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基）-1H-吲唑-3-羧酸乙酯在N，N-二異丙基乙胺和乙腈中的溶液中，在室溫下保持16 h。濃縮反應(yīng)混合物，并通過色譜法純化殘余物，以獲得純化的酯。將該酯溶于乙醇中，并加入氫氧化鈉水溶液。將反應(yīng)物在室溫下保持4 h，然后用水稀釋并用乙酸中和。過濾收集沉淀，加入三氟乙基氨基酸，得到目標(biāo)化合物，收率78%。

1.1.12 制備苯并異噻唑類化合物［12］

苯并異噻唑可用于煙堿性乙酰膽堿受體（nACh受體）的配體、nACh受體的激活和與煙堿性乙酰膽堿受體（特別是腦的煙堿性乙酰膽堿受體）缺陷或功能障礙有關(guān)的疾病的治療。

6-［（1S，4S）-5-（2，2，2-三氟乙基）-2，5-二氮雜雙環(huán)［2.2.1］庚-2-基］-1，2-苯并異噻唑-3-羧酸的合成工藝：起始原料6-［（1S，4S）-5-（叔丁氧基羰基）-2，5-二氮雜雙環(huán)［2.2.1］庚-2-基］-1，2-苯并異噻唑-3-羧酸乙酯（1）脫去氨基保護(hù)基后形成6-［（1S，4S）-2，5-二氮雜雙環(huán)［2.2.1］庚-2-基］-1，2-苯并異噻唑-3-羧酸乙酯（2），收率為68%。將2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯加至（2）的N，N-二異丙基乙胺和乙腈溶液，由此生成的混合物在室溫下放置16 h。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過色譜法純化，獲得純化的酯。將該酯溶于乙醇中，加入氫氧化鈉水溶液。將該反應(yīng)在室溫下放置4 h，接著用水稀釋并用乙酸中和。通過過濾收集沉淀以獲得目標(biāo)化合物（3），收率為29%。

1.2 制備化工試劑及原料

1.2.1 制備4，4，4-三氟丁醇［13］

4，4，4-三氟丁醇是一種重要的有機(jī)中間體，在醫(yī)藥、液晶、有機(jī)半導(dǎo)體領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，其合成方法為：將2-溴乙醇、對甲苯磺酸吡啶鹽及二氯甲烷混合，攪拌下滴加3，4-二氫吡喃，再加入鎂粉、2-（2-溴乙氧基）四氫-2H-吡喃與四氫呋喃的混合溶液，兩步反應(yīng)制得格氏試劑（1）。在氮氣保護(hù)下，反應(yīng)器中加入2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯、氯化亞銅及四氫呋喃，降溫至-10℃，攪拌下滴加格氏試劑（1），滴加過程中控制溫度為-10～0℃之間，滴加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h；反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液經(jīng)處理后減壓蒸餾，收集83～85℃餾分（壓力為4 kPa），得無色透明液，即為2-（4，4，4-三氟丁氧基）四氫-2H-吡喃（2），氣相色譜分析得到其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95.1%，收率61.3%?；衔铮?）在乙醇及Amberlite IR-200（H型）陽離子交換樹脂存在下，室溫下攪拌2 h。收集濾液，常壓蒸餾，收集沸程為100～130℃餾分，即為4，4，4-三氟丁醇（3）粗品，所得粗品再經(jīng)過精餾，收集沸程為123～125℃餾分，所得無色液體即為（3），氣相色譜分析測得質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.2%，收率73.2%。

1.2.2 制備高活性齊格勒-納塔催化劑［14-15］

齊格勒-納塔（Ziegler-Natta）催化劑是一種有機(jī)金屬催化劑，用于合成非支化、高立體規(guī)整性的聚烯烴，屬于配位聚合引發(fā)劑，合成工藝為：以二氯化鎂-醇加合物和TiCl4制備得到齊格勒-納塔催化劑前驅(qū)體。將生成的催化劑前驅(qū)體置于己烷溶劑中，加入2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯，在70℃下回流3 h，過濾后用己烷溶劑洗滌3次，得到超高活性聚乙烯齊格勒-納塔催化劑，催化劑含鈦量為2.5%（wt）。

1.2.3 制備苯基-2，2，2-三氟乙基醚［16］

制備苯基-2，2，2-三氟乙基醚是羥基化有機(jī)化合物的磺?；磻?yīng)，其過程為：將苯酚溶解在二甲基乙酰胺（DMAC）中，所得溶液加熱至50℃，然后緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%的氫氧化鉀水溶液。將混合物在60℃下保持約30 min，減壓蒸餾掉所形成的水，然后在保持反應(yīng)混合物溫度為120～140℃的同時，向反應(yīng)混合物中緩慢加入2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯。在滴加之后，維持溫度（120～140℃）和攪拌約3 h。減壓蒸餾掉溶劑，并將提濃物以水和甲苯分散。萃取有機(jī)相，用碳酸鉀干燥、過濾并減壓蒸餾掉溶劑，提濃物得到80%～85%（wt）的目標(biāo)產(chǎn)物。

1.2.4 制備非水電解液［17］

一種非水電解液，其即使產(chǎn)生氫氟酸也能夠抑制非水電解液的分解，在二次電池中使用時不易引起電池的膨脹和電池性能的降低。制備方法：在干燥的氫氣氛下，向碳酸乙烯酯和碳酸甲乙酯的混合物（體積比3∶7）中添加純度99.48%的2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯，接著將充分干燥的LiPF6溶解，使其物質(zhì)的量濃度為1 mol／L，制成電解液。

2 結(jié)語

2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯作為重要的醫(yī)藥中間體原料，能夠合成各類新型藥物用于預(yù)防和治療多種疾病，可以制備化工試劑及原料用于實驗探索，是非常實用的含氟精細(xì)化學(xué)品，對其更深入地研究與探索將開拓出更多的應(yīng)用領(lǐng)域，提供科研人員更豐富的研發(fā)方向，同時給人類帶來福音。

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Application of 2，2，2-Trifluoroethyl M ethanesulfonate

Jin Hangdan，Xu Weiguo
（Zhejiang Chemical Industry Research Institute，Hangzhou 310023，China）

2，2，2-Trifluoroethylmethanesulfonate is a very useful reagents in organic synthesis of fluorine fine chemicals.Itwasmainly introduced CF3CH2-group in the synthesis of pharmaceutical and chemical reagents.

2，2，2-trifluoroethylmethanesulfonate；application；pharmaceutical；chemical reagents

金杭丹（1990—），女，助理工程師，從事含氟精細(xì)化學(xué)品的研究開發(fā)工作。