韡旻

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200030

培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床觀察

陳文怡 王韡旻姜麗巖 施春雷 熊麗紋 儲天晴 裴俊 顧愛琴

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200030

背景與目的：晚期肺癌一線化療有效率僅30%～40%，本研究旨在探討培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物(卡鉑或順鉑)治療晚期非鱗非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的療效及不良反應(yīng)。方法：121例非鱗NSCLC患者，給予培美曲塞聯(lián)合鉑類化療：培美曲塞500 mg/m2第1天，靜脈滴注，卡鉑300 mg/ m2，第1天，靜脈滴注，每3周重復(fù)；或培美曲塞500 mg/m2，第1天，靜脈滴注，順鉑70 mg/m2，第1天，靜脈滴注，每3周重復(fù)。上述方案連用2～6個周期，至少2個周期評價療效。主要觀察終點是疾病控制率(disease control rate，DCR)，其次是中位無進展生存時間(progression-free survival，PFS)、1年生存率和安全性。結(jié)果：全組可評價療效121例，完全緩解(complete response，CR)1例，部分緩解(partial response，PR)44例，病情穩(wěn)定(stable disease，SD)50例，疾病進展(progressive disease，PD)26例，客觀有效率(objective response rate，ORR)為37.2%(45/121)，DCR為78.5%(95/121)，PFS為5.2個月(95%CI：4.4～6.0個月)，1年生存率為59.0%。其中培美曲塞聯(lián)合卡鉑組ORR為38.3%(23/60)，DCR為78.3%(47/60)，PFS為5.1個月(95%CI：3.8～6.4個月)，1年生存率55.2%；培美曲塞聯(lián)合順鉑組ORR為36.1%(22/61)，DCR為78.7%(48/61)，PFS為6.2個月(95%CI：4.3～8.1個月)，1年生存率為62.5%。兩組之間的ORR、DCR、PFS和1年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。主要不良反應(yīng)為中性粒細胞和白細胞下降、乏力及胃腸道反應(yīng)。結(jié)論：培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物一線治療晚期非鱗NSCLC療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，耐受性較好。

培美曲塞；卡鉑；順鉑；一線治療；晚期非小細胞肺癌

支氣管肺癌在我國最常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年升高，死亡率己占各種癌癥疾病之首。其中75%～80%的患者是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中超過70%的患者在確診時已經(jīng)屬于不適合手術(shù)切除的晚期患者［1］。晚期NSCLC患者治療目前主要以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案［2］。培美曲塞作為一種新型多靶點抗葉酸藥物，2008年9月美國FDA批準(zhǔn)用于晚期非鱗NSCLC的一線治療［3］。本研究回顧總結(jié)了2010年8月—2012年8月應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合卡鉑或順鉑治療121例晚期非鱗NSCLC患者，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

晚期非鱗NSCLC患者121例，男性61例，女性60例，年齡33～76歲，中位年齡59歲，ECOG評分0分13例，1分107例，2分1例，病理類型為腺癌113例，大細胞癌8例，ⅢB期23例，Ⅳ期98例。所有患者均經(jīng)過病理學(xué)或細胞學(xué)證實；均有可測量的病灶，既往未接受任何化療和放療，均為初治患者且治療前無化療禁忌證。培美曲塞聯(lián)合卡鉑和培美曲塞聯(lián)合順鉑之間基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表1)。化療期間血常規(guī)每周2次化驗，每個化療周期前給予肝腎功能、心電圖檢測，每2個周期行胸部CT掃描進行評價。

1.2 治療方法

培美曲塞聯(lián)合鉑類(卡鉑或順鉑)化療：培美曲塞500 mg/m2，第1天，靜脈滴注10 min，卡鉑300 mg/m2或順鉑70 mg/m2，第1天，靜脈滴注，每3周為1個周期。用藥前一周開始給予口服含葉酸制劑400 μg/d，持續(xù)到治療結(jié)束，用藥前1周給予維生素B12針1 mg肌肉注射；用藥前1天、當(dāng)天和第2天每次口服地塞米松片4.5 mg，每日2次。

表1 培美曲塞聯(lián)合卡鉑/順鉑化療患者臨床一般資料(n=121)Tab. 1 Clinical characteristics of patient with pemetrexed combined with carboplatin/ cisplatin (n=121)

1.3 療效和不良反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)

療效按照W H O實體瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)(R E C I S T)，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進展(progressive disease，PD)?？陀^有效率(objective response rate，ORR)為CR+PR患者占全組患者的百分率；疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD患者占全組患者的百分率。不良反應(yīng)根據(jù)WHO關(guān)于抗癌藥物毒性反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)評價，分為0～4級。無進展生存時間(progression free survival，PFS)定義為從化療開始至疾病進展或任何原因死亡的時間；總生存期(overall survival，OS)定義為從化療開始至任何原因死亡的時間。隨訪至2013年8月31日，在隨訪截止時仍有存活的患者，按最后一次聯(lián)絡(luò)的日期計算。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計處理，組間患者一般情況比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，不同分組之間比較采用Logrank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效及生存時間

患者至少接受了2個周期的聯(lián)合化療。每完成2個周期的化療就做療效評價。4～6個周期后建議患者隨訪?；熓『蠡蜻M展后部分患者給予了EGFR-TKI分子靶向治療，部分給予二線化療。

本研究121例患者中，CR 1例，PR 44例，SD 50例，PD 26例；ORR為37.2%(45/121)；DCR為78.5%(95/121)。其中培美曲塞聯(lián)合卡鉑組60例中CR 1例，PR 22例，SD 24例，PD 13例；ORR為38.3%(23/60)；DCR為78.3%(47/60)。而培美曲塞聯(lián)合順鉑組共61例，CR 0例，PR 22例，SD 26例，PD 13例；ORR為36.1%(22/61)；DCR為78.7%(48/61)。兩組之間的ORR和DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。全組中位PFS為5.2個月(95%CI：4.4～6.0個月)；1年生存率為59.0%。培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療組中位PFS為5.1個月(95%CI：3.8～6.4個月)；1年生存率為55.2%。培美曲塞聯(lián)合順鉑組中位PFS為6.2個月(95%CI：4.3～8.1個月)；1年生存率為62.5%。兩組PFS和1年生存率之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

表2 培美曲塞聯(lián)合鉑類治療非鱗NSCLC療效比較(n=121)Tab. 2 The ef ficacy comparison of pemetrexed plus platinum in the treatment for non-squamous NSCLC (n=121)

2.2 不良反應(yīng)

本研究患者共計完成治療周期520個，中位周期數(shù)為4個(2～6個)，所有患者至少完成2個周期的治療。121例患者主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、乏力和胃腸道反應(yīng)。白細胞減少發(fā)生率為29.8%(36/121)，3/4級為8.3%(10/121)；中性粒細胞減少發(fā)生率為36.4%(44/121)，3/4級為10.7%(13/121)；血小板減少9.1%(11/121)， 3/4級為1.7%(2/121)；惡心/嘔吐發(fā)生率為23.1%(28/121)，無3/4級發(fā)生。乏力發(fā)生率為18.2%(22/121)。培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療最常見不良反應(yīng)是與化療藥物有關(guān)的血液學(xué)不良反應(yīng)，3/4級血液學(xué)不良反應(yīng)主要是中性粒細胞減少、白細胞減少和血小板減少。沒有觀察到因中性粒細胞減少導(dǎo)致發(fā)熱需要使用抗生素治療。最常見非血液學(xué)不良反應(yīng)為惡心/嘔吐、乏力和厭食。培美曲塞聯(lián)合順鉑治療的患者中，最常見化療相關(guān)性3/4級血液學(xué)不良反應(yīng)是中性粒細胞減少，其中4級中性粒細胞減少1例，3級中性粒細胞減少6例。最常見的藥物相關(guān)性非血液學(xué)不良反應(yīng)為惡心/嘔吐，其次是乏力和厭食。兩組均沒有患者接受輸血治療，也無患者發(fā)生化療相關(guān)性死亡。培美曲塞聯(lián)合卡鉑組的血小板減少發(fā)生率較培美曲塞聯(lián)合順鉑組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.028，P=0.03，表3)。

表3 培美曲塞聯(lián)合鉑類治療非鱗NSCLC不良反應(yīng)[n(%)]Tab. 3 The adverse effect of pemetrexed combined with platinum in the treatment for nonsquamous NSCLC

3 討 論

培美曲塞是基于經(jīng)典的抗代謝類藥甲氨蝶呤和5-FU基礎(chǔ)上研制的新一代抗代謝藥，屬于細胞周期特異性抗代謝藥物，主要通過干擾細胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用。藥物研究顯示，培美曲塞能明顯抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶的活性，它們均為重要的葉酸依賴性輔酶，培美曲塞正是通過對這3個關(guān)鍵酶活性進行多靶點抑制，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少，進而抑制腫瘤細胞DNA的合成，特別是使腫瘤細胞停滯于DNA合成期(S期)，促進腫瘤細胞凋亡，達到抗腫瘤的作用［4］。鉑類是一種重金屬化療藥物，屬細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性，可抑制癌細胞的DNA復(fù)制過程，并損傷其細胞膜上結(jié)構(gòu)，有較強的廣譜抗癌作用，是晚期NSCLC的一線聯(lián)合化療的基礎(chǔ)藥物［5］。Hanna等［6］進行的一項大規(guī)模、隨機、對照Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，單藥培美曲塞與多西他賽二線治療NSCLC后對比，無論有效率(9.1% vs 8.8%)、中位生存期(8.3個月 vs 7.9個月)還是1年生存率(29.7% vs 29.7%)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但是中性粒細胞下降(5.3% vs 40.2%)、粒細胞缺少性發(fā)熱(1.9% vs 12.7%)及脫發(fā)(6.4% vs 37.7%)等藥物性不良反應(yīng)在培美曲塞組顯著降低。Scagliotti等［7］報告了一項Ⅲ期臨床研究，共1 725例初治的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者隨機入組，分別接受培美曲塞聯(lián)合順鉑和吉西他濱聯(lián)合順鉑治療。研究結(jié)果表明，培美曲塞聯(lián)合順鉑近期療效及生存期不差于吉西他濱聯(lián)合順鉑，而前者3/4級血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率較低。但病理亞組分析表明腺癌及大細胞癌患者接受培美曲塞聯(lián)合順鉑其生存期優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑。2008年9月30日美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)和批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的一線治療方案。

順鉑是第一代鉑類藥物，需要水化，胃腸道反應(yīng)較大；而卡鉑是第二代鉑類藥物，不需要水化，胃腸道反應(yīng)較小。本研究選擇應(yīng)用的卡鉑、順鉑的劑量是標(biāo)準(zhǔn)的治療劑量范圍，臨床根據(jù)患者的年齡、全身狀況及合并癥來決定應(yīng)用卡鉑還是順鉑。本研究全組患者ORR為37.2%，DCR為78.5%，中位PFS為5.2個月(95% CI：4.4～6.0個月)，1年生存率為59.0%(95% CI：50.0%～68.0%)?；熝翰涣挤磻?yīng)主要是3/4級中性粒細胞減少，沒有因中性粒細胞減少引起發(fā)熱和嚴重感染，給予粒細胞集落刺激因子治療后都能恢復(fù)正常；非血液不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為1/2級胃腸道反應(yīng)和乏力，與國內(nèi)外文獻報道基本相近，顯示了培美曲塞對非鱗NSCLC有良好的臨床獲益率和較低的不良反應(yīng)，改善了患者生活質(zhì)量［8］。

本研究結(jié)果顯示培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療，ORR為38.3%，DCR為78.3%；中位PFS為5.1個月(95%CI：3.8～6.4個月)，1年生存率為55.2%。而培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，ORR為36.1%，DCR為78.7%；中位PFS為6.2個月(95%CI：4.3～8.1個月)，1年生存率為62.5%。兩種含鉑化療方案ORR和1年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)?？ㄣK組血小板減少發(fā)生率高于順鉑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而非血液不良反應(yīng)方面，卡鉑和順鉑兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。全組無腎功能損害和治療相關(guān)性死亡。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合卡鉑和(或)順鉑一線治療晚期非鱗NSCLC可以獲得較好的臨床療效，不良反應(yīng)較輕，患者耐受性較好，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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Clinical observation of efficacy and safety of pemetrexed plus platinum as the first-line chemotherapy with advanced non-squamous non-small cell lung cancer

CHEN Wen-yi, WANG Wei-min, JIANG

Li-yan, SHI Chun-lei, XIONG Li-wen, CHU Tian-qing, PEI Jun, GU Ai-qin
(Department of Respiratory Medicine, Shanghai Chest Hospital Af filiated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030, China)

GU Ai-qin E-mail: guaiqin11@126.com

Background and purpose: The effective rate of first-line chemotherapy for advanced lung cancer is 30%-40%. The purpose of this study was to evaluate the ef ficacy and adverse effects of pemetrexed combined with carboplatin or cisplatin in the treatment of patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods: One hundrend and twenty-one patients with advanced non-squamous NSCLC were enrolled in this study and all of these patients had been con firmed with pathology or cytology. Among the 121 cases, 60 cases were male and 61 were female, the median age was 59 years, adnenocarcinoma in 113 patients and large cell carcinoma in 8 patients. Combination regimen: patients received pemetrexed 500 mg/m2on day 1 and carboplatin 300 mg/m2or cisplatin 70 mg/m2on day 1 by intravenous infusion, administrated every 3 weeks for 2 to 6 cycles. All patients who received 2 or more cycles could be evaluated. Disease control rate (DCR) was the primary end point; secondary end points included progression-free survival (PFS), 1-year survival rate and safety. Results: There was 1 case with complete response (CR), 44 cases achieved partial response (PR), 50 had stable disease (SD) and 26 cases had progressive disease (PD) in the overall cases. ORR and DCR were 37.2% (45/121) and 78.5% (95/121), respectively. The median PFS time was 5.2 months and 1-year survival rate was 59.0%. In pemetrexed combined with carboplatin group, the ORR and DCRwere 38.3% (23/60) and 78.3% (47/60), respectively; The median PFS was 5.1 months (95%CI: 3.8-6.4 month) and 1-year survival rate was 55.2%. The patients treated with pemetrexed plus cisplatin, the ORR and DCR were 36.1% (22/61) and 78.7% (48/61), respectively. Median PFS was 6.2 months (95%CI: 4.3-8.1 month) and 1-year survival rate was 62.5%. There were no statistical differences between carboplatin/pemetrexed and cisplatin/pemetrexed for both ORR, DCR, PFS and 1-year survival rate (P＞0.05). The major adverse effects were leukopenia, neutropenia, fatigue and gastrointestinal reaction. Conclusion: Pemetrexed plus platinum chemotherapy could be considered as the firstline treatment option for advanced non-squamous NSCLC patients. Pemetrexed combined with carboplatin/ cisplatin regimen has ef ficacy with mild toxicity and better tolerability.

Pemetrexed; Carboplatin; Cisplatin; First-line chemothrepay; Advanced non–small cell lung cancer

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.08.009

R734.2

A

1007-3639(2014)08-0610-05

2014-02-11

2014-06-20）

力比泰?獲批晚期非鱗狀非小細胞肺癌一線及繼續(xù)維持治療

顧愛琴 E-mail:guaiqin11@126.com

2014年6月21日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)力比泰?（注射用培美曲塞二鈉）作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細胞型非小細胞肺癌一線及繼續(xù)維持治療的新適應(yīng)癥。這2項適應(yīng)癥的獲批得到多項臨床研究數(shù)據(jù)的支持，其中包括力比泰?在中國的注冊臨床JMIL以及全球著名的JMDB和PARAMOUNT臨床研究。數(shù)據(jù)顯示：力比泰?的一線和繼續(xù)維持治療中能顯著延長非鱗癌患者的總生存。

同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授表示：“新適應(yīng)癥的獲批，進一步證明了力比泰?在晚期非小細胞肺癌治療領(lǐng)域的顯著療效?；熓侵委熗砥诜切〖毎伟┑闹饕侄危咝У投镜男滦突熕幬锊粌H可使飽受疾病折磨的肺癌患者延長生命，還能提高他們的生存質(zhì)量?！?/p>