江崇才，饒小胖，仇彩霞

（青島市城陽(yáng)區(qū)人民醫(yī)院，山東青島266109）

血、尿胱抑素評(píng)價(jià)2型糖尿病不同部位腎損害的作用

江崇才，饒小胖＊，仇彩霞

（青島市城陽(yáng)區(qū)人民醫(yī)院，山東青島266109）

糖尿病腎?。―N）的發(fā)病較為隱匿，病情呈逐漸發(fā)展，以往傳統(tǒng)的檢測(cè)方法敏感性較低，在疾病的早期階段較難發(fā)現(xiàn)，一旦患者出現(xiàn)大量蛋白尿則病情大多數(shù)處于無(wú)法逆轉(zhuǎn)階段，對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅［1，2］。因此早期診斷糖尿病腎病極為重要，目前臨床常用指標(biāo)肌酐、尿素氮等易受性別、身高、肌肉量、膳食結(jié)構(gòu)等影響。為此本研究通過(guò)對(duì)2型糖尿病患者血、尿胱抑素（CysC），水平進(jìn)行檢測(cè)，探尋反應(yīng)2型糖尿病腎病早期腎損害的敏感指標(biāo)，進(jìn)一步推斷是腎小球先損害抑或腎小管先損害。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象本課題數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源于青島市城陽(yáng)人民醫(yī)院門診和住院的糖尿病患者，總共742例年齡在20－75歲為研究對(duì)象，根據(jù)GFR水平分為4組，GFR－A組≥80ml／min，GFR－B組50－80ml／min，Ccr－C組20－50ml／min，GFR－D組＜20ml／min。

所有研究對(duì)象符合以下條件：①既往無(wú)明確肝、腎、肺疾患史；②調(diào)查時(shí)無(wú)急性感染性疾病如泌尿系感染、呼吸系統(tǒng)感染、消化道感染等；③排除梗阻性腎病、腎小球腎炎、腎小管疾病、腎血管疾病及腎腫瘤、泌尿系結(jié)石及無(wú)急慢性腎盂腎炎或其他尿路感染引起蛋白尿和或其他腎損害，如高血壓等；④無(wú)服用影響糖代謝或胰島素代謝的藥物；⑤3－6個(gè)月來(lái)無(wú)急性心腦血管疾病（心絞痛、心肌梗塞、腦卒中）史；⑥調(diào)查時(shí)無(wú)各種危、重癥疾病發(fā)生。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查方法 采用統(tǒng)一調(diào)查表，根據(jù)門診和患者住院病案逐項(xiàng)填寫，并對(duì)所收集的資料進(jìn)行復(fù)核，以保證資料的準(zhǔn)確、完整可靠。所有研究對(duì)象均記錄年齡、性別，測(cè)量身高、體重、腰圍（WC）、臀圍（HC）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員進(jìn)行調(diào)查。

1.2.2 調(diào)查內(nèi)容 ①調(diào)查項(xiàng)目：糖尿病病程。②生化項(xiàng)目：所有研究對(duì)象空腹8－10h抽空腹血，測(cè)定尿酸（UA）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）。血糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，血脂等用自動(dòng)生化儀。③采用顆粒增強(qiáng)投射免疫比濁法測(cè)定血清胱抑素；測(cè)定血β2微球蛋白、α1－微球蛋白采用免疫散射比濁法測(cè)定。④留取晨尿標(biāo)本測(cè)定尿胱抑素、尿β2微球蛋白、尿微量白蛋白和尿肌酐。尿胱抑素采用免疫比濁法測(cè)定；尿β2微球蛋白、尿微量白蛋白采用免疫散射比濁法測(cè)定。

1.2.3 儀器設(shè)備 生化指標(biāo)采用日立7600－110型全自動(dòng)生化分析儀，特定蛋白分析采用美國(guó)貝克曼DRX－800型蛋白分析儀。

1.2.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 腎損害診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)我國(guó)1992年黃山會(huì)議座談紀(jì)要分期［3］，根據(jù)GFR水平分為，以GFR≥80ml／min腎功能正常，GFR50－80ml／min出現(xiàn)腎損害，為腎功能代償期。GFR20－50ml／min為腎功能時(shí)失代償期，GFR＜20ml／min為腎功能衰竭期。血胱抑素正常值范圍為0.2－1.0mg／l，血β2微球蛋白正常值1－3mg／L，血α1－微球蛋白正常值范圍10－30mg／l，尿胱抑素正常值＜0.2 mg／L，尿β2微球蛋白正常值0.1－0.3mg／L，尿微量白蛋白正常值0－25mg／L。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO制定的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.2.5 計(jì)算公式 根據(jù)測(cè)得的SCr值使用MDRD公式［5］計(jì)算GFR，GFR＝186×（SCr）－1.154×（年齡）－0.203×（0.742女性）。GFR為腎小球?yàn)V過(guò)率；Scr為血清肌酐（mg／dl）；年齡以歲為單位；體重以kg為單位。

1.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料用ˉx±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析和協(xié)方差分析，UALB、甘油三酯為非正態(tài)分布，取自然對(duì)數(shù)值使正態(tài)化后進(jìn)入分析，各指標(biāo)相關(guān)性采用多因素相關(guān)分析和spearman相關(guān)分析。所有統(tǒng)計(jì)處理均采用SPSS19.0軟件，P＜0.05為差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般臨床特征指標(biāo)的比較

門診和住院糖尿病患者共742人，其中男性356人，女性386人。獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)顯示女性組年齡高于男性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），女性血糖低于男性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其余各項(xiàng)指標(biāo)相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)表1）。

2.2 不同GFR分組的其他評(píng)估腎損害指標(biāo)比較

采用單因素方差分析，結(jié)果顯示：與正常對(duì)照組相比，不同GFR亞組的UcysC、Uβ2－MG及UALB均存在顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01），ScysC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同內(nèi)生肌酐清除率亞組間比較：UcysC、Uβ2－MG、UALB及ScysC水平，GFR－C組＞GFR－B組＞GFR－A組（P＜0.05或P＜0.01）（見(jiàn)表2）。

表1 調(diào)查對(duì)象一般臨床指標(biāo)比較（ˉx±s）

表2 不同內(nèi)生肌酐清除率分組的其他評(píng)估腎損害指標(biāo)比較（ˉx±s）

2.3 各項(xiàng)評(píng)估腎損害指標(biāo)之間的相關(guān)性分析

采用多因素線性相關(guān)分析GFR、Uβ2－MG、UCysC、UALB、SCysC、SUA等各項(xiàng)反應(yīng)腎損害指標(biāo)之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示：調(diào)整年齡、性別后，Uβ2－MG、UCysC、UALB與GFR之間均呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01），病程、SCysC、SUA與GFR之間均呈顯著正相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01），UCysC與SCysC之間呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05），Uβ2－MG與UALB之間均呈顯著正相關(guān)（P＜0.05）（見(jiàn)表3）。

表3 各項(xiàng)評(píng)估腎損害指標(biāo)之間的相關(guān)性分析

3 討論

血清CysC是血清半胱氨酸抑制劑超家族的成員之一為122個(gè)氨基酸組織的一種低相對(duì)分子質(zhì)量的非堿性糖化蛋白質(zhì)［6，7］。人體所有有核細(xì)胞均可持續(xù)產(chǎn)生朧抑素，并分泌至細(xì)胞外液，如血液、腦脊液、精液［8］?，F(xiàn)在有報(bào)道認(rèn)為CysC不受常規(guī)的儲(chǔ)存環(huán)境和常見(jiàn)的干擾因素如性別、年齡、飲食、炎癥等的影響，并且容易測(cè)量［9］。CysC可能反映腎臟功能受損更早、更理想、更可靠、更敏感的指標(biāo)。當(dāng)腎小球有輕微損傷時(shí)CysC濃度就會(huì)迅速升高并隨著病情的加重而逐漸增高［10］。Rigalleau V等［11］認(rèn)為CysC較血肌酐更能反映糖尿病患者早期腎損害Willems D等［12］研究也顯示CysC能較好地反映糖尿病早期腎損害新近資料還顯示血清CysC水平獨(dú)立于糖尿病的各種危險(xiǎn)因素之外直接與2型糖尿病的發(fā)病率可能存在密切聯(lián)系顯示CysC與糖尿病及糖尿病腎病密切相關(guān)［13］。CysC是一種低相對(duì)分子質(zhì)量蛋白質(zhì)，腎小球自由濾過(guò)，然后在近曲小管上皮分解代謝而不是重吸收或分泌，尿CysC濃度應(yīng)該可作為評(píng)價(jià)腎小管功能不全的指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示隨著腎功能損害的加重，UCysC、Uβ2－MG、UALB、Sβ2－MG及SCysC水平逐漸升高，但與無(wú)糖尿病腎損害相比，首先升高為UCysC，其次Uβ2－MG，SCysC較晚升高，并且各指標(biāo)與內(nèi)生肌酐清除率相關(guān)性不同，其中UCysC與其相關(guān)系數(shù)最大，其次為Uβ2－MG，SCysC相關(guān)系數(shù)較小，據(jù)此表明腎小管損害可能先于腎小球損害，或者腎小管損害逐漸合并腎小球損害。與國(guó)內(nèi)外部分研究結(jié)果一致，即腎小管病變無(wú)論從發(fā)病時(shí)間或發(fā)病機(jī)制看均有其獨(dú)立性及早期糖尿病腎病腎小球病變同時(shí)或晚于腎小管損傷，在血壓及尿白蛋白正常的糖尿病患者中約12%有腎小管蛋白水平增高，說(shuō)明腎小管損傷有發(fā)生于腎小球病變之前的可能［14］。

本研究的不足之處僅為橫斷面調(diào)查研究，不能完全確定兩者之間的因果關(guān)系，需進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性隨訪研究確定，同時(shí)本研究在進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，時(shí)未能使用連續(xù)變量作為因變量進(jìn)行分析，而僅以腎損害發(fā)生與否作為因變量，這可能也會(huì)導(dǎo)致分析結(jié)果不夠全面。

總之，通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，在眾多評(píng)估腎損害指標(biāo)中，尿胱抑素是評(píng)估本地區(qū)糖尿病人群早期腎損害風(fēng)險(xiǎn)的最理想指標(biāo)，其次是病程和血β2微球蛋白，但血胱抑素對(duì)于早期腎損害評(píng)估不是最理想的指標(biāo)，且提示2型糖尿病腎損害可能先出現(xiàn)腎小管損害，再逐漸合并出現(xiàn)腎小球損害；這些研究結(jié)果有利于促進(jìn)臨床醫(yī)生盡早關(guān)注和干預(yù)2型糖尿病腎損害，并確定腎損害部位不能僅關(guān)注腎小球損害，更應(yīng)重視腎小管損害。

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江崇才，男，本科，副主任醫(yī)師，檢驗(yàn)科主任，院長(zhǎng)助理，主要從事人類疾病易感基因檢測(cè)。

2013－10－11）

1007－4287（2014）10－1699－03

＊通訊作者