黃 華

（衡南縣人民醫(yī)院東院外科，湖南 衡陽 421100）

前列腺素抑制在腎臟疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

黃 華

（衡南縣人民醫(yī)院東院外科，湖南 衡陽 421100）

前列腺素（PGs）分布于人體全身的大部分組織，參與到很多重要的生理功能，尤其是與腎臟中的很多重要功能密切相關(guān)，近年來隨著前列腺素（PGs）在臨床應(yīng)用中的研究不斷深入，前列腺素抑制劑在腎臟疾病中的應(yīng)用也越來越廣。前列腺素合成最初始的關(guān)鍵限速酶就是環(huán)氧化酶（COX），在前列腺素的抑制作用機(jī)制中起著重要作用。目前發(fā)現(xiàn)了除環(huán)氧化酶-1（COX-1）以外，新的一種環(huán)氧化酶-2（COX-2），其對慢性腎臟功能不全、狼瘡性腎炎、糖尿病等腎臟疾病治療中均有顯著療效，本文從COX的結(jié)構(gòu)、腎臟分布、調(diào)節(jié)及其在腎臟疾病應(yīng)用等方面具體闡述，探討COX-2選擇性抑制劑在腎臟疾病中的應(yīng)用進(jìn)展。

前列腺素；COX-2抑制劑；腎臟疾?。粦?yīng)用進(jìn)展

前列腺素（PGs）是一種不飽和脂肪酸，化學(xué)構(gòu)成中包含20個碳原子，其中包括一個五碳環(huán)、兩條側(cè)鏈。腎臟是PGs代謝合成最活躍的組織之一，GPs可通過與各受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）以及鈣離子（Ca2+）水平，可有效維持多種腎臟疾病情況下的腎血流灌注，同時可影響水鈉的運(yùn)轉(zhuǎn)和排泄[1]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)PGs與細(xì)胞外基質(zhì)生成、系膜細(xì)胞增殖以及其他血管活性物質(zhì)分泌均密切相關(guān)，COX是PGs合成初始步驟的關(guān)鍵限速酶，本文主要分析COX的結(jié)構(gòu)、腎臟的分布及調(diào)節(jié)、表達(dá)，探討COX-2抑制酶在腎臟疾病中的應(yīng)用[2]。

1 前列腺素的合成及功能

PGs包括PGD2、PGE2、前列環(huán)素（PGI2）、PGF21以及血栓烷素（TX）等，其生物合成主要分為三步：受到多種生長因子及細(xì)胞因子等因素的刺激，細(xì)胞膜中的磷脂酶A2被激活將膜磷脂水解，并釋放花生四烯酸（AA），游離的AA經(jīng)環(huán)氧化酶（COX）催化后生成會生成PGH2以及PGG2兩種不穩(wěn)定環(huán)內(nèi)過氧化物，其中PGH2是各種PGs的共同中間產(chǎn)物，可繼續(xù)在不同的細(xì)胞、組織中代謝生成血栓烷素A2（TXA2）、PGE2以及前列環(huán)素（PGI2）等不同的終端產(chǎn)物。目前研究發(fā)現(xiàn)腎臟是PGs合成最活躍的組織之一，腎小球、皮質(zhì)集合管、動脈及小動脈是皮質(zhì)PGs的主要合成場所，可調(diào)節(jié)腎血流量及腎小球?yàn)V過率；腎髓質(zhì)中的腎間質(zhì)細(xì)胞及集合管上皮細(xì)胞是合成髓質(zhì)PGs的主要組織，對機(jī)體的水鹽代謝起著重要作用。在機(jī)體應(yīng)激狀況下，PGs可與其各個受體結(jié)合，通過在腎臟中的不同表達(dá)相互協(xié)調(diào)，可保護(hù)腎臟避免生理功能發(fā)生劇烈變化，維持機(jī)體的正常運(yùn)行[3]。

2 環(huán)氧化酶（COX）的結(jié)構(gòu)、腎臟分布及調(diào)節(jié)

環(huán)氧化酶（COX）是前列腺素合成過程中的關(guān)鍵限速酶，以往一直認(rèn)為環(huán)氧化酶-1（COX-1）是PGs合成的唯一途徑，20世紀(jì)90年代初發(fā)現(xiàn)了新的一種COX存在形式-COX-2。

2.1 環(huán)氧化酶-1（COX-1）

通常人的COX-1基因位于9號染色體（9q32～33.3）的大DNA片段，長約25 kb，其mRNA約長2.8 kb，主要由11個外顯子和10個內(nèi)含子組成，大數(shù)在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，主要分布于人體腎內(nèi)的腎小動脈內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、皮髓質(zhì)集合管以及鮑曼氏囊的壁層上皮細(xì)胞，正常狀態(tài)下的COX-1活性較穩(wěn)定，參與維持機(jī)體一切正常的生理功能，但是在某些生長因子及細(xì)胞因子刺激狀態(tài)下，其活性并不會大幅增高，且在髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞及皮質(zhì)升支粗段中表達(dá)低。

2.2 環(huán)氧化酶-2（COX-2）

COX-2的結(jié)構(gòu)及對GPs活性的催化方面與COX-1非常相似，其基因定位于人體的1號染色體（1q25.2～25.3），長約8.3 kb，mRNA長約4.5 kb，與COX分子長度基本一致，包含604個氨基酸，其中有17個氨基酸殘基信號肽，63%的氨基酸序列與COX-1相同。COX-2在正常生理狀態(tài)下低表達(dá)，但在細(xì)胞因子、生長因子刺激情況下或慢性缺鹽及炎癥的應(yīng)激狀態(tài)下，COX-2的活性明顯升高。近年研究表明髓質(zhì)間質(zhì)及致密斑細(xì)胞中均有COX-2表達(dá)，Cheng等采用選擇性COX-2抑制劑（SC59236）實(shí)驗(yàn)阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE1）所致的腎素活性及腎素mRNA釋放增加，取得滿意結(jié)果，說明COX-2可有效阻斷腎素表達(dá)增加，降低血壓；Harding等采用選擇性COX-2抑制劑（NS398）實(shí)驗(yàn)阻斷低鹽飲食所致的腎素釋放增加，效果良好，證實(shí)了致密斑COX-2在介導(dǎo)腎素產(chǎn)生、釋放過程發(fā)揮重要作用，因此COX-2介導(dǎo)的GPs在水鈉分泌、保護(hù)腎髓質(zhì)血流量及系統(tǒng)血壓等方面均有重要意義。其次在鼠腎的發(fā)育實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)COX-2可能在腎臟器官生長及分化方面發(fā)揮積極作用，在人類婦女妊娠的前3個月服用大量的COX-2選擇性抑制劑，結(jié)果顯示血漿腎素活性明顯降低，發(fā)生羊水過少的情況極高，說明COX-2抑制劑可保護(hù)胎腎的正常功能[4]。

3 環(huán)氧化酶（COX）在腎臟疾病中的應(yīng)用

3.1 COX在慢性腎功能不全中的應(yīng)用

一些臨床研究表明，慢性腎功能不全患者尿路中的PGI2及PGE2含量明顯較健康人偏低，這可能與PGI2、PGE2具備擴(kuò)腎血管的功能有關(guān)，可抑制細(xì)胞上基質(zhì)的合成及系膜細(xì)胞的增殖，對殘存腎小球的灌注維持也有積極作用。在大鼠實(shí)驗(yàn)性及人類腎小球損傷研究中，Horiban等實(shí)行5/6的腎切除術(shù)后10周，發(fā)現(xiàn)COX-2在腎皮質(zhì)致密斑中表達(dá)增多，PGI2的合成增加，說明COX-2在腎血流量減少的刺激下高表達(dá)，保護(hù)腎功能不全導(dǎo)致的局部缺血損傷。Wang等采用COX-2（SC58236）在腎大部切除術(shù)后2周，COX-2在大鼠的皮質(zhì)升支粗段及腎臟致密斑內(nèi)表達(dá)明顯升高，尿蛋白水平明顯降低，慢性腎小球硬化程度有所緩解，可能COX-2抑制劑可能是通過阻斷TXA2的產(chǎn)生，達(dá)到腎臟保護(hù)的作用[5]。

3.2 COX在狼瘡性腎炎中的應(yīng)用表達(dá)

Tombsoni S等通過對活動性狼瘡性腎炎患者的研究，發(fā)現(xiàn)由COX-2介導(dǎo)的TXA2水平升高，且COX-2表達(dá)主要集中在腎小球。Zoja等采用選擇性COX-2抑制劑（DUF）聯(lián)合免疫抑制劑霉酚酸酯（MMF）治療50例狼瘡腎炎，發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合治療后，患者蛋白尿癥狀比單獨(dú)用藥的緩解程度更佳，可有效延長患者的存活時間，單獨(dú)的MMF治療，狼瘡性腎炎的發(fā)病率為48%，而DUF 聯(lián)合MMF后的狼瘡性腎炎發(fā)病率為20%，差異對比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。證實(shí)在狼瘡性腎炎患者中使用COX-2選擇性抑制劑可阻斷TXA2活性，有效改善腎臟功能。見表1。

表1 MMF與DUF聯(lián)合MMF防治狼瘡性腎炎的對比

綜上所述，目前對于COX及腎臟的認(rèn)識尚不全面，需要通過大量的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入探討、研究，COX是PGs合成過程中的關(guān)鍵限速酶，COX-2是新發(fā)現(xiàn)的同工酶，隨著對COX-2選擇性抑制酶的生理及藥理作用的不斷深入研究，可以考慮采用新一代的COX-2選擇性抑制劑-非類固醇類抗炎藥（NSAID）治療腎臟疾病。

[1] 劉健,李幼姬.難治性腎病綜合征的治療新進(jìn)展[J].中華腎臟病雜志,1991,7(4):249-251.

[2] 鐘偉強(qiáng),楊永銘,楊鐵城,等.前列腺素E1對改善慢性腎衰患者腎功能的影響[J].中華腎臟病雜志,2012,14(5):324.

[3] Zipscr RD.Implications 0fnostcroidal anti-infmmatory drug thrapy [J].Am J Mcd,2010,80(suuppl1A):78.

[4] Scybcrth HW.C1 al,Prostanoids in pcdialric kidncy discascs [J]. Pcdialr Ncphrol,2010,5:639.

[5] Kumhoff M,Wang JL,Cheng HF,et al.Cyclooxygenase-2-selective inhibitors impair glomerulogenesis and renal cortical development [J].Kidney Int,2010,57(2):414-422.

R697.3

A

1671-8194（2014）23-0068-02