陳柯萍

心血管植入型電子器械治療的性別差異

陳柯萍

陳柯萍，1967出生，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師。1993年9月考入中國協(xié)和醫(yī)科大學攻讀碩士學位，1998年1月獲醫(yī)學博士學位，畢業(yè)后留阜外心血管病醫(yī)院臨床電生理研究室（現(xiàn)為心律失常診治中心）工作。熟練掌握心內(nèi)科的基本診斷與治療技能。目前主要以心律失常診斷和治療為業(yè)務特長，尤其在起搏器治療方面積累了較豐富的經(jīng)驗。熟練掌握心臟起搏器安裝技術及起搏器的程控技術，了解目前國際、國內(nèi)最先進起搏器的性能及特點。能較好處理植入起搏器后出現(xiàn)的各種故障以及較準確地識別各種復雜的起搏心電圖并作相應的處理，目前負責本院起搏器的程控和隨訪。參與并具體負責多項國際及國內(nèi)科研項目，包括國家十五攻關項目及衛(wèi)生部科技專項。在2012年榮獲TOP10DR“中國名醫(yī)百強榜”上榜名醫(yī)榮譽稱號。

心血管植入型電子器械（CIED）包括心臟起搏器、植入型心律轉(zhuǎn)復除顫器（ICD）、心臟再同步化治療（CRT）等。主要用于心動過緩、心動過速和心力衰竭的診斷、治療和監(jiān)測。大量臨床試驗證實了上述治療的有效性，目前心臟起搏器已成為緩慢型心律失常的唯一有效治療手段。而ICD治療也成為心臟性猝死（SCD）一級預防和二級預防的最有效方法，CRT更是失同步心力衰竭的重要治療方法，不但可以緩解心力衰竭癥狀，提高生活質(zhì)量、運動耐量及左心室功能，而且可以改善心力衰竭患者的預后，降低死亡率。但是，在解讀各大CIED臨床試驗結(jié)果時，不能忽視這樣一個結(jié)果，在所有研究人群中，女性所占比例不足1/3[1]。由此產(chǎn)生疑問：這些臨床試驗結(jié)果是否適用于女性？換言之，在CIED治療方面是否存在性別差異？本文將就此問題進行綜述。

1 心血管系統(tǒng)的性別差異

心臟電生理特性的性別差異影響了不同心律失常的流行病學、臨床表現(xiàn)和預后。這些性別差異可以對臨床診斷和治療產(chǎn)生重要影響。產(chǎn)生這種差異的確切原因尚未明了，其可能機制包括了男性和女性在心臟的大小和結(jié)構(gòu)上的差異以及內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用、藥物的代謝、心臟離子通道的電生理特性以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性等產(chǎn)生的差異。

在心臟電生理特性方面，女性靜息心率更快，P-R、A-H、H-V間期更短，女性體表心電圖QRS振幅更低，持續(xù)時間更短。女性竇房結(jié)功能不全發(fā)病率高于男性，而房室傳導阻滯發(fā)病率則低于男性[2-3]。

離子通道疾病也有明顯的性別特點。Brugada綜合征患者中，女性患病率及暈厥、SCD發(fā)生率明顯低于男性，而在先天性長QT綜合征（LQTs）人群中，70%為女性。女性是先天性LQTs的獨立危險因素，遺傳家系中，女性獲得致病基因的可能性更大。相對于男性，當服用延長Q-T間期的藥物時，女性發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP）的可能性更大[3]。先天性LQTs患者發(fā)生SCD的性別差異與年齡相關，兒童期（1～12歲）男性猝死的發(fā)生率高于女性；青春期（10～20歲）男性與女性SCD發(fā)生率無差異；成年后（18～40歲）女性SCD的發(fā)生率明顯高于男性，此特點一直持續(xù)至老年[4]。

盡管先天性LQTs患者中，成年女性SCD的發(fā)生率高于男性，但是，總體上女性SCD的發(fā)生率明顯低于男性，約為男性的一半。發(fā)生SCD的女性患者更多表現(xiàn)為心臟驟停及無脈性電活動，而男性更多表現(xiàn)為持續(xù)性室性心動過速或心室顫動。發(fā)生SCD的女性有冠狀動脈疾病史的比例少于男性[5]。Framingham研究顯示發(fā)生SCD患者中，37%女性有冠心病史，而男性則高達56%有冠心病史。在院外心臟驟停中，左心室射血分數(shù)（LVEF）＜40%是男性死亡的強烈預測因子，而女性則無此特點[3]。

心力衰竭的流行病學也存在性別差異：不同年齡與性別心力衰竭的患病率有其不同的特點，F(xiàn)rami ngham研究顯示，經(jīng)年齡校正后的心力衰竭發(fā)生率，男性高于女性，40～59歲人群中，男性、女性分別為1.9%、0.8%，60～79歲人群中，男性、女性的心力衰竭發(fā)生率分別為9.0%、5.4%。然而80歲后，男性和女性的心力衰竭發(fā)生率趨于相似，分別為11.5%、11.8%[5]。

心力衰竭的發(fā)病率及相關死亡率，白種人女性最低，黑種人男性最高。心力衰竭患者中，女性高血壓、左束支傳導阻滯的患病率高，男性心房顫動、缺血性心肌病、腎功能不全多見。心力衰竭的潛在病因，女性多為高血壓、瓣膜性心臟病，男性則更多是缺血性心臟病。圍生期心肌病是女性特有的心力衰竭病因。在心力衰竭的預后方面：心力衰竭確診后，女性的預后及生存時間優(yōu)于男性。女性心力衰竭患者擴張型心肌病患病率高于男性，左心室功能優(yōu)于男性[5]。

2 CIED臨床應用的性別差異

CIED臨床應用，女性的植入率普遍低于男性?？赡芘c以下幾個方面有關：（1）就診時女性的年齡更大，并發(fā)疾病更多，在一定程度上影響了醫(yī)師的決策；（2）女性的體型偏小，血管解剖也存在著一定的性別差異，增加了手術難度；（3）女性對疾病的耐受程度更高，臨床表現(xiàn)不如男性明顯，影響了醫(yī)師對女性疾病嚴重程度的評估，容易被忽視。因此，造成了女性CIED植入率低于男性，當然還可能有其他社會、宗教等因素影響了女性接受CIED治療。

2.1 起搏器臨床應用的性別差異在德國進行的一項臨床研究，入選了72個中心2003～2006年植入起搏器的患者共17 826例，其中女性8 421例（47.2%）?；仡櫺苑治鲂詣e對起搏器植入的影響。在雙腔起搏器患者中，80歲及以上年齡組，男性雙腔起搏器的植入率高于女性。在單腔起搏器中，80歲及以上年齡組，女性單腔起搏器的植入率高于男性。＜80歲的患者，起搏器植入無性別差異。而在起搏適應證方面，女性患者中房室傳導阻滯的比例低于男性，而病態(tài)竇房結(jié)綜合征的比例則高于男性[6]。

2.2 ICD臨床應用的性別差異一項在美國醫(yī)?；颊咧羞M行的研究，目的是評價ICD一級預防和二級預防臨床應用中的性別差異，入選了1991～2005年在美國醫(yī)?；颊咧蟹螴CD植入指征、≥65歲的患者，在一級預防組共入選13 6421例，其中女性70 504例（51.7%）；二級預防組共入選99 663例，其中女性47 411例（47.6%）。研究結(jié)果顯示：入組1年內(nèi)，符合ICD一級預防適應證患者中，ICD植入率男性32.3‰，女性8.6‰（HR：3.15，95%CI：2.86～3.47），而在符合ICD二級預防適應證患者中，ICD植入率男性102.2‰，女性34.6‰（HR：2.44，95%CI：2.30～2.59）。說明ICD目標人群中，女性的植入率明顯低于男性[7]。

MacFadden等入選了另一組研究人群，為2007～2010年向醫(yī)師咨詢和考慮植入ICD的患者，共入選了6 021例患者，其中女性1 288例（21.4%）。隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，向醫(yī)師咨詢的患者中，ICD植入率無明顯性別差異[8]。此研究結(jié)果提示，女性ICD植入率低，可能與她們就診機會較少，因而得到醫(yī)療咨詢少有關。因此，如果加強對女性患者的宣教，有可能提高女性患者ICD的植入率，從而挽救其生命。

2.3 CRT臨床應用的性別差異心力衰竭患者的CRT植入率逐年增加，2002～2004年，美國醫(yī)療保健費用和利用項目（HCUP）中，心力衰竭住院率女性高于男性，但是首次植入CRT-P/D的患者中，女性的CRT-P/D植入率約為男性的1/3（P＜0.01），這一性別趨勢在CRT-D中表現(xiàn)的更為突出，2004年女性CRT-D植入僅占24%（P＜0.05）[9]。

在CRT臨床試驗中也呈現(xiàn)了相同特點，COMPANION[10]研究中，女性占33%；CARE-HF[11]研究中，女性占26%；MADIT-CRT[12]研究中，女性占25%。說明女性患者CRT植入率明顯低于男性。

3 CIED治療不良事件的性別差異

在植入型器械治療的不良事件及并發(fā)癥方面，女性的發(fā)生率均高于男性。一方面，與女性的解剖結(jié)構(gòu)特點有關，女性體型偏小、偏瘦，血管更細，在植入操作中并發(fā)癥的風險增高，尤其是氣胸等。另一方面，女性植入CIED時的年齡較男性更大，并發(fā)疾病相對較多，也是不良事件增多的原因。某些研究在校正了年齡與并發(fā)疾病的影響之后，女性并發(fā)癥風險仍高于男性。

3.1 起搏器植入的不良事件Norwak等[13]報道，在校正了年齡和植入起搏系統(tǒng)的影響后，女性并發(fā)癥的發(fā)生率高于男性（OR：1.3，95%CI：1.1～1.5），女性發(fā)生氣胸的可能性高于男性（OR：2.12，95%CI：1.39～3.14），在選擇鎖骨下靜脈穿刺時差異更為明顯（OR：4.02，95%CI：1.91～8.45），囊袋血腫的發(fā)生率女性也明顯高于男性（OR：1.49，95%CI：1.05～2.11）。由于總體并發(fā)癥發(fā)生率女性高于男性，因此住院時間女性也相應較男性延長，但是院內(nèi)死亡率男女之間差異無統(tǒng)計學意義。

DANISH[14]研究入選了1997～1999年的5 648例植入起搏器的患者，未能發(fā)現(xiàn)術中并發(fā)癥有性別差異，MOST[15]研究顯示了女性有更高的并發(fā)癥發(fā)生率，但未達到統(tǒng)計學差異。

3.2 ICD植入的不良事件Peterson等[16]對161 470例首次植入ICD的患者進行分析，其中女性占27%，評估出院前不良事件。主要不良事件定義為心臟驟停、心肌穿孔、瓣膜損傷、血胸、氣胸、深靜脈炎、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、卒中等，其他為次要不良事件。研究結(jié)果顯示女性總不良事件發(fā)生率（4.4%）高于男性（3.3%）（P＜0.01），女性主要不良事件發(fā)生率更高（女性2.0%、男性1.1%，P＜0.001）。無論是ICD術后早期并發(fā)癥（術后45d）還是晚期并發(fā)癥（術后1年內(nèi)），女性的發(fā)生率高于男性。在主要并發(fā)癥方面，性別差異更加明顯（P＜0.01）。

3.3 CRT植入的不良事件MADIT-CRT[17]研究亞組分析顯示，女性發(fā)生植入器械相關不良事件的可能性（10.5%）高于男性（7.9%）（P=0.001），女性發(fā)生氣胸的可能性高（女性3%、男性0.73%），而男性則更有可能發(fā)生導線脫位（女性1.7%、男性3.2%）。

4 CIED治療臨床獲益的性別差異

4.1 起搏器的臨床獲益Brunner等[18]入選了6 505例植入起搏器的患者，3 087例為女性，占47.3%，隨訪30 948人次/年，結(jié)果顯示植入起搏器時的年齡女性高于男性[女性（73.2+11.3）歲，男性（71.0+12.4）歲，P＜0.0001]。盡管女性患者植入起搏器時年齡更大，但是中位生存時間明顯長于男性，女性118個月，男性91.7個月（P＜0.0001）。男性是起搏器植入術不良預后的獨立危險因子。

4.2 ICD的臨床獲益為了評估性別對植入ICD植入和預后的影響，MacFadden等[6]入選了加拿大18個中心接受ICD治療的患者，共6 021例患者，女性為1 288例（占21.4%）。隨訪3年發(fā)現(xiàn)接受正確治療的比例女性少于男性；其中接受放電治療的比例女性較男性低33%（P=0.015）；接受抗心動過速起搏（ATP）治療的比例女性較男性低27%（P=0.003）。誤放電及死亡率男女之間無差異[8]。耶魯大學醫(yī)學院的Lampert等[6]對于另一組具有冠狀動脈病史并植入ICD的患者進行分析，其中男性340例，女性59例。回顧分析患者ICD所記錄的心律失常事件并進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)心律失常事件男性多于女性，有52%的男性和34%的女性發(fā)生了持續(xù)性室性心動過速/心室顫動事件（P＜0.01）。男性的室性心動過速/心室顫動事件總數(shù)、放電治療、電風暴及室性心動過速/心室顫動發(fā)生天數(shù)均高于女性（P＜0.01）。ICD植入后生存率無明顯差異。

在植入ICD的臨床獲益方面，因二級預防接受ICD治療的患者無論性別、死亡率均下降。因一級預防接受ICD治療的患者是否存在性別差異尚無統(tǒng)一定論。對于MADIT-II[19]、MUSTT[20]、SCD-HeFT[21]、DEFINITE[22]、COMPANION[10]研究進行薈萃分析，共7 229例患者，女性占22%。ICD的一級預防中，總死亡率無性別差異，植入ICD后，女性發(fā)生需ICD干預的室性心動過速/心室顫動事件少于男性，男性獲得較大的臨床獲益，女性尚未達到統(tǒng)計學意義[23]。4.3 CRT的臨床獲益CARE-HF[11]研究入選了813例患者，女性占26%。結(jié)果顯示相對于藥物治療，CRT治療減少心力衰竭住院及死亡，性別差異不明顯（HR：男性0.62,女性0.64）。MIRACLE[24]研究入選了453例患者，女性144例。研究結(jié)果顯示接受CRT治療的女性心力衰竭住院或死亡明顯減少，男性則無明顯差異。另一組研究人群入選了550例植入CRT-P/D的患者，隨訪最長9.1年，中位時間36.2個月。研究結(jié)果顯示NYHA分級、6min步行距離等無性別差異。超聲指標與基線資料相比，女性的左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV）及LVEF改善更為明顯。臨床終點事件方面，女性是心血管死亡、全因死亡、心力衰竭住院以及因主要心血管不良事件住院減少的獨立預測因子[25]。

MADIT-CRT[12]研究是迄今入選人數(shù)最多的CIED臨床試驗，入選了1 820例患者，其中女性453例。其亞組分析[14]評估了死亡和心力衰竭事件的性別差異。發(fā)現(xiàn)在降低死亡率與心力衰竭事件方面，接受CRT-D治療的女性比男性風險降低69%（HR：0.31，P＜0.001）。女性患者接受CRT-D治療后，左心室逆重構(gòu)的超聲指標改善優(yōu)于男性。將患者按病因分為缺血性心肌病和非缺血性心肌病進一步分析顯示非缺血性心肌病、QRS時間≥150ms的患者，治療與性別有交互作用，女性更優(yōu)。非缺血性心肌病、左束支傳導阻滯的患者，治療與性別有交互作用，女性更優(yōu)。與ICD治療比較，接受CRT-D治療女性死亡率明顯降低（P=0.02），男性則無明顯差異（P=0.84）。

總之，在植入型器械治療的臨床獲益方面，不同的治療呈現(xiàn)了不同的結(jié)果。起搏器方面，女性獲益更多；ICD治療方面，目前仍存在一定的爭論，但傾向于認為男性獲益多于女性；在CRT治療方面，對于中、重度心力衰竭的患者，目前爭論較多，而對于輕、中度心力衰竭的患者，女性獲益更多。有幾個可能的原因：（1）女性的冠狀靜脈及其分支內(nèi)徑小于男性，但對于左心室導線放置的靶血管——側(cè)靜脈，有研究表明女性側(cè)靜脈分支更偏向于基底部，在此部位的起搏同步性更好。但也有研究發(fā)現(xiàn)，盡管存在著血管解剖的差異，但男、女性植入CRT時左心室導線放置的位置無明顯差異；（2）正常人群中，女性的QRS波群寬度小于男性，也就是說，當女性心力衰竭患者的QRS波群寬度與男性近似時，女性的電同步性更差，對同步化治療的反應性更好；（3）有研究表明在CRT治療中，女性的雙心室起搏比例高于男性，反應性更好；（4）女性心力衰竭患者中，非缺血性心肌病與左束支傳導阻滯的比例較高。多個研究已表明這是CRT良好預后的預測因子，但有研究在校正了心力衰竭病因的影響后，性別對CRT治療效果的影響仍然存在。

綜上所述，男女不同的生理特點導致了心律失常和心力衰竭在病因?qū)W與流行病學上的性別差異，疾病的性別差異也在一定程度上影響了治療效果與治療策略的選擇。相對于男性，女性的植入型器械應用仍然偏低。在不同的器械治療中，女性發(fā)生不良事件或并發(fā)癥的可能均高于男性。而在臨床獲益方面，起搏器治療中，女性的生存時間及預后均優(yōu)于男性。性別對ICD治療獲益的影響，二級預防差異不明顯，一級預防仍有爭論。女性在CRT治療后的臨床改善優(yōu)于男性。鑒于以上特點，在臨床上我們應充分認識植入型器械治療的性別差異，加強對女性患者的全面認識和危險因素綜合控制。

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2014-01-05）

（本文編輯：馬雯娜）

100037北京阜外心血管病醫(yī)院心律失常診治中心