劉建君,孫菊水,沈鑫華,鐘華,郭緯剛,支勝利,宋光明,許秋霞

(浙江省湖州市第三人民醫(yī)院精神科,湖州 313000)

·藥物與臨床·

奎硫平對首發(fā)精神分裂癥患者腦源性營養(yǎng)因子的影響*

劉建君,孫菊水,沈鑫華,鐘華,郭緯剛,支勝利,宋光明,許秋霞

(浙江省湖州市第三人民醫(yī)院精神科,湖州 313000)

目的 觀察奎硫平對首發(fā)精神分裂癥患者血清腦源性營養(yǎng)因子(BDNF)的影響,探討B(tài)DNF和精神癥狀、認知功能的關系。方法首發(fā)精神分裂癥患者80例(治療組),給予奎硫平初始劑量100 mg·d-1,平均劑量為(580± 120)mg·d-1,po,qd,共4周。分別于治療前后采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)、威斯康星卡片分類測驗(WCST)評估精神癥狀和認知功能,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清BDNF水平。以健康體檢者80例作為對照組。結果治療組和對照組治療前BDNF濃度分別為(13.72±8.79),(23.67±10.13)ng·mL-1(P＜0.01),治療組治療后BDNF濃度(18.02± 9.06)ng·mL-1,仍低于對照組(P＜0.05)。治療后患者PANSS量表總分及各分量表分下降,WCST分類數(shù)、正確應答數(shù)增加,錯誤應答數(shù)減少。血清BDNF濃度變化率和陰性癥狀(SANS)變化率呈正相關(r=0.54,P=0.032),和正確應答數(shù)呈正相關。結論奎硫平可提高精神分裂癥患者BDNF水平,BDNF變化和陰性癥狀、認知功能相關。

奎硫平;精神分裂癥;營養(yǎng)因子,腦源性;認知功能

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurophic factor,BDNF)是在腦內合成的一種蛋白質,廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內,在與認知功能有關的海馬等部位分布最多,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中,對神經(jīng)元的存活、分化、生長發(fā)育起重要作用,并有防止神經(jīng)元受損傷死亡、改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)、促進受損傷神經(jīng)元再生及分化等生物效應[1]。精神分裂癥患者BDNF水平低于正常人群,新型抗精神病藥可提高精神分裂癥患者的BDNF水平,BDNF水平的改善和精神癥狀及認知功能相關[2],但也有不一致的報道[3]。2012年1至12月,筆者觀察了奎硫平對首發(fā)精神分裂癥患者的臨床療效,探討精神癥狀認知功能的改善與BDNF的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院住院的精神分裂癥患者。納入標準:①符合《中國精神疾病分類與診斷標準》第3版診斷標準的首發(fā)精神分裂癥；②年齡18～60歲；③陰性和陽性癥狀量表(positive and negative symptom scale, PANSS)總分≥60分；④入組前未經(jīng)抗精神病藥治療；⑤患者及家屬簽署知情同意書。排除標準:①并發(fā)嚴重軀體疾病；②乙醇或藥物依賴者；③妊娠及哺乳期；④過敏體質。共入組患者80例,年齡18～52歲,平均年齡(28.42±10.21)歲,其中男42例,女38例,平均病程(8± 6)個月,平均受教育年限(9.55±3.21)年。對照組為我院健康體檢者,入組標準:①年齡18～60歲；②既往無精神疾病史；③簽署知情同意書。排除標準:①嚴重軀體疾病；②乙醇或藥物依賴者；③精神病陽性家族史；④妊娠及哺乳期。共入組80例,年齡20～54歲,平均(30.21±11.78)歲,其中男39例,女41例,平均受教育年限(10.78±2.51)年。兩組在年齡、性別、平均教育年限均差異無統(tǒng)計學意義(均P＞0.05)。本研究獲得本院醫(yī)學倫理道德委員會審核批準。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 治療組給予奎硫平片劑(阿斯利康有限公司生產(chǎn)；每片25 mg,批準文號:國藥準字J20090124),初始劑量100 mg·d-1,po,qd,依病情需要進行調整,2周內加至治療劑量,隨后根據(jù)病情調整劑量,研究終點為4周末,平均劑量(580±120)mg·d-1。

1.2.2 臨床資料收集及量表評定 對符合入組標準的研究對象詳細記錄一般資料。于治療前和治療4周末由2名不參加本課題的主治醫(yī)師評估患者精神癥狀和執(zhí)行功能,研究開始前對研究人員進行量表一致性培訓,組內相關系數(shù)(intraclass correlation coefficient, ICC)≥80%。采用治療前后患者PANSS總分、分量表評分來評估精神癥狀,PANSS評分變化率(%)=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。采用威斯康星卡片分類測驗(Wisconsin card sorting test, WCST)來評估認知功能,某一項測驗的評分改善率(%)=(治療后某一項測驗評分-治療前評分)/治療前評分×100%。

1.2.3 血清BDNF濃度測定 治療組于治療前和4周末采血,對照組于入組時采血1次。早晨空腹時抽取肘靜脈血5 mL,置于促凝管中,0℃,3 200 r·min-1(r=10 cm)離心20 min后,抽取血清1 mL,于-80℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法統(tǒng)一檢測血清BDNF濃度。所有樣本由同一人測定,批內、批間差異分別為4%,6%。血清BDNF變化率=(治療后BDNF濃度-治療前BDNF濃度)/治療前BDNF濃度×100%。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0版軟件包進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料組件比較采用獨立樣本t檢驗、配對t檢驗和單因素方差分析,非正態(tài)分布的計量資料采用Mann-whitneyt檢驗,相關分析采用Pearson檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血清BDNF濃度的比較 治療組治療前血清BDNF濃度為(13.72±8.79)ng·mL-1,明顯低于對照組(23.67±10.13)ng·mL-1,差異有統(tǒng)計學意義(t= 6.59,P＜0.01)；治療4周末血清BDNF濃度為(18.02±9.06)ng·mL-1,較治療前明顯升高,差異有統(tǒng)計學意義(t=3.32,P＜0.05),但仍低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(t=3.71,P＜0.05)。

2.2 治療前后PANSS量表評分比較 見表1。治療后PANSS量表總分、陽性癥狀、陰性癥狀、一般病理評分均較治療前下降,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

表1 治療組治療前后PANSS量表評分比較Tab.1 Comparison of PANSS score of treatment group before and after treatment 分,±s

表1 治療組治療前后PANSS量表評分比較Tab.1 Comparison of PANSS score of treatment group before and after treatment 分,±s

時間總分陽性癥狀陰性癥狀一般病理治療前81.68±11.4226.47±6.7618.21±6.1236.42±6.42治療后46.21±9.3212.44±4.5611.78±4.0123.01±5.74t21.49 15.35 7.84 14.26P0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 治療前后認知功能比較 見表2。WCST完成分類數(shù)、正確應答數(shù)評分增加,錯誤應答數(shù)評分下降；持續(xù)應答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.4 患者血清BDNF濃度與臨床癥狀及認知功能之間的關系 相關分析顯示,血清BDNF濃度變化率和陰性癥狀變化率呈正相關(r=0.54,P=0.032),和PANSS量表總分、陽性癥狀、一般病理變化率不相關(r=0.31,0.29,0.35,P=0.066,0.084,0.058)。血清BDNF濃度變化率與完成分類數(shù)、正確應答數(shù)改善率呈正相關(r=0.48,0.57,P=0.041,0.027),與錯誤應答數(shù)、持續(xù)性應答數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)不相關(r=0.37, 0.28,0.12,P=0.056,0.096,0.145)。

表2 治療組治療前后WCST量表評分比較Tab.2 Comparison of WCST score of treatment group before and after treatment 分,±s

表2 治療組治療前后WCST量表評分比較Tab.2 Comparison of WCST score of treatment group before and after treatment 分,±s

時間完成分類數(shù)正確應答數(shù)錯誤應答數(shù)持續(xù)性應答數(shù)持續(xù)性錯誤數(shù)治療前2.52±2.7748.32±18.2879.32±21.5228.50±43.3235.46±25.78治療后3.44±1.5657.39±15.4766.01±28.1529.41±37.0034.81±23.36t2.343.38-3.370.14-0.10P0.0290.0090.0090.8970.932

3 討論

精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育異常學說認為,精神分裂癥可能是由于體內外各種有害因素造成腦組織發(fā)育異常的結果。內外有害因素使患者腦內的BDNF水平下降,對神經(jīng)細胞保護作用減弱,神經(jīng)可塑性受損,導致疾病的發(fā)生[4]。NUMAKAWA等[5]研究認為,BDNF可以通過血-腦脊液屏障,在周圍血液中和大腦中經(jīng)歷著相似的成熟、老化過程,外周血液和腦脊液BDNF水平呈正相關,因此周圍血液中BDNF腦脊液濃度可以部分反應大腦中該物質水平。本研究結果顯示精神分裂癥患者血清BDNF濃度低于健康人,與國內外的大多數(shù)研究結果一致[6-8]。

奎硫平為臨床上常用的非典型抗精神病藥,大量的研究證明,足量治療可改善患者的精神癥狀。動物實驗證明,奎硫平可提高應激大鼠的大腦皮層和海馬區(qū)BDNF水平,提高大鼠Morris水迷宮實驗成績[9]。PARK等[10]研究表明,奎硫平等治療6周,精神分裂癥患者的血清BDNF水平增加,WCST評分改善,本研究終點精神分裂癥患者的血清BDNF濃度增加,WCST測驗完成分類數(shù)、正確應答數(shù)增加,錯誤應答數(shù)減少,表明奎硫平治療可提高精神分裂癥患者的BDNF水平,提高患者的認知功能。但治療后患者的BDNF水平仍低于健康人,表明奎硫平治療并不能逆轉患者的BDNF水平。

本研究結果表明,血清BDNF濃度變化率和陰性癥狀變化率呈正相關,血清BDNF濃度變化率和完成分類數(shù)、正確應答數(shù)改善率呈正相關。進一步提示精神分裂癥患者的精神癥狀和認知功能的改善有一定的內在聯(lián)系。推測其可能的機制為奎硫平治療后BDNF升高,增強神經(jīng)元的可塑性,促進神經(jīng)纖維修復,使得精神癥狀和認知功能改善。另外相比陽性癥狀,陰性癥狀為缺陷癥狀,關系可能更密切。

BDNF與精神分裂癥病理機制、精神癥狀及認知功能之間關系密切,奎硫平可能通過改善精神分裂癥患者的BDNF水平改善患者的精神癥狀和認知功能。但既往的研究表明,BDNF異?？梢娪诙喾N中樞神經(jīng)性疾病[11-12],如抑郁癥、腦缺血、癲 、帕金森綜合征等,提示BDNF異常及其變化并無特異性,BDNF在精神分裂癥的病理生理過程中作為一種中介因素還是獨立因素,有待于進一步研究。本研究也有一定局限,如未對精神分裂癥的認知功能和正常對照進行比較,且僅僅檢測了患者血清中BDNF含量,是否能完全代表中樞神經(jīng)系統(tǒng)BDNF的含量,以及BDNF變化與認知功能、臨床癥狀改善的確切關系還有待進一步研究。

[1] 沈漁邨.精神病學[M].5版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2009:23-24.

[2] 陳大春,李艷麗,修紅梅,等.利培酮治療首發(fā)精神分裂癥患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化及其與臨床療效和認知功能的關系[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2010,36(9):529-532.

[3] CHEN C C,HUANG T L.Effects of antipsychotics on the serum BDNF levels in schizophrenia[J].Psychiatry Res, 2011,189(3):327-330.

[4] FRUNTES V,LIMOSIN F.Schizophrenia and viral infection during neurodevelopment:a pathogenesis model?[J].Med Sci Monit,2008,14(6):71-77.

[5] NUMAKAWA T,SUZUKI S,KUMAMARU E,et al.BDNF function and intracellular signaling in neurons[J].Histol Histopathol,2010,25(2):237-258.

[6] 陳大春,修紅梅,譚云龍,等.精神分裂癥患者腦源性營養(yǎng)因子與臨床特征的關系[J].臨床精神醫(yī)學雜志, 2010,20(2):79-81.

[7] ISSA G,WILSON C,TERRY A V,et al.An inverse relationship between cortisol and BDNF levels in schizophrenia: data from human postmortem and animal studies[J]. Neurobiol Dis,2010,39(2):327-333.

[8] FAVALLI G,LI J,BELMONTE-DE-ABREU P,et al.The role of BDNF in the pathophysiology and treatment of schizophrenia[J].J Psychiatr Res,2012,46(1):1-11.

[9] PARK S W,LEE S K,KIM J M,et al.Effects of quetiapine on the brain-derived neurotrophic factor expression in the hippocampus and neocortex of rats[J].Neurosci Let,2006, 402(1-2):25-29.

[10] PARK S W,LEE C H,CHO H Y,et al.Effects of antipsychotic drugs on the expression of synaptic proteins and dendritic outgrowth in hippocampal neuronal cultures[J]. Synapse,2013,67(5):224-234.

[11] CHEN J,LI X,MCGUE M.The interacting effect of the BDNF Val66Met polymorphism and stressful life events on adolescent depression is not an artifact of gene-environment correlation:evidence from a longitudinal twin study[J].J Child Psychol Psychiatry,2013,54(10):1066-1073.

[12] TSAI C Y,CHAN J Y H,HSU K S,et al.Brain-derived neurotrophic factor ameliorates brain stem cardiovascular dysregulation during experimental temporallobestatus epilepticus[EB/OL].[2012-03-19].http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0033527.

DOI 10.3870/yydb.2014.09.018

Effect of Quetiapine on Brain-derived Neurotrophic Factors in Patients with First-episode Schizophrenia

LIU Jian-jun,SUN Ju-shui,SHEN Xin-hua,ZHONG Hua,GUO Wei-gang,ZHI Sheng-li,SONG Guang-ming, XU Qiu-xia
(Department of Psychiatry,the Third People's Hospital of Huzhou City,Zhejiang Province,Huzhou 313000,China)

Objective To investigate the effects of quetiapine on serum levels of brain-derived neurotrophic factors (BDNF)and the correlation between BDNF and psychiatric symptoms and cognitive function in patients with first-episode schizophrenia.MethodsEighty patients with first-episode schizophrenia(treatment group)were treated with quetiapine orally for 4 weeks,at initial dose of 100 mg·d-1and average dose of(580±120)mg·d-1.The psychiatric symptoms were evaluated by using the positive and negative syndrome scale(PANSS).The cognitive function was assessed by using Wisconsin cards sort test (WCST).The serum BDNF level was detected with enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).ResultsThe serum level of BDNF was markedly lower in schizophrenic patients before[(13.72±8.79)ng·mL-1,P＜0.01]and after treatment[(18.02± 9.06)ng·mL-1,P＜0.05]in comparison with normal controls(23.67±10.13)ng·mL-1].After treatment,the PANSS total scores and subscale scores decreased,WCST number of categories and the number of correct answers increased,and the number of wrong answers reduced.There was a positive correlation between the serum BDNF and negative symptoms(SANS)(r=0.54,P=0.032),and the number of correct answers.ConclusionThe quetiapine significantly increases serum level of BDNF in schizophrenia patients,which correlates positively with improvements in symptoms and cognitive function.

Quetiapine;Schizophrenia;Neurotrophic factors,brain-derived;Cognitive function

R971.41；R749.3

B

1004-0781(2014)09-1185-03

2013-08-06

2013-12-03

*浙江省醫(yī)學會臨床科研基金資助項目(20112YC-A74)

劉建君(1971-),男,安徽宿州人,副主任醫(yī)師,碩士,主要研究方向:精神分裂癥基礎與臨床。電話:0572-2290332,E-mail:liujianjun2009@163.com。