全錦花，張新超*，張 堃，米玉紅

（1北京醫(yī)院急診科，北京 100730；2首都醫(yī)科大學(xué)安貞醫(yī)院急診科，北京 100029）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是影響公眾健康的嚴(yán)重疾病，尤其在老年人中發(fā)病率逐年增加，近期和遠(yuǎn)期可發(fā)生各種并發(fā)癥，威脅患者生命和降低生活質(zhì)量，其中對(duì)心功能的影響最為常見(jiàn)。目前，臨床上常用Killip分級(jí)對(duì)AMI后心功能狀態(tài)進(jìn)行分級(jí)，簡(jiǎn)便易行，但其易受主觀(guān)因素的干擾；腦鈉肽（B型利納肽，type B natriuretic peptide，BNP）或N末端（氨基端）腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是近年來(lái)心力衰竭診斷及預(yù)后判斷中廣為應(yīng)用的生物學(xué)指標(biāo)，然其影響因素較多，陽(yáng)性意義不如陰性意義為大；左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）是反映心肌收縮功能的“金”指標(biāo)，但受技術(shù)條件的局限，難以實(shí)時(shí)對(duì)其進(jìn)行急診床旁檢查。近年有研究提示，致癌抑制因子2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）與心肌梗死和心力衰竭預(yù)后密切相關(guān)，本文通過(guò)初步研究，欲了解AMI患者血清可溶性ST2（soluble ST2，sST2）在評(píng)估其心功能方面的作用及其與LVEF和NT-proBNP的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年3月至2011年12月就診于本院急診的AMI患者共59例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[1]，其中男性39例，女性20例，年齡60～93（72.1±9.2）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，發(fā)病距入院時(shí)間＜24h；符合AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)；入院48h內(nèi)均行超聲心動(dòng)圖和（或）冠狀動(dòng)脈造影。根據(jù)入院24h內(nèi)Killip分級(jí)將患者分為3組，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ＋Ⅳ級(jí)組分別為30，18，11例。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肌病、哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺間質(zhì)纖維化等。

另外選取同時(shí)期正常查體人員（排除高血壓、糖尿病、外周血管疾病、心肌梗死、心力衰竭病史并查體正常）的血清樣本36（男性23，女性13）例，年齡60～89（72.1±8.7）歲，與AMI患者進(jìn)行sST2比較。

1.2 研究方法

患者入院時(shí)即刻收集病史、行心電圖，抽血檢查NT-proBNP、肌鈣蛋白I（troponin I，TNI）、肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)，胸X線(xiàn)片，檢測(cè)sST2，48h內(nèi)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。對(duì)照組收集病史，取常規(guī)查體血樣本檢測(cè)sST2。收集血液標(biāo)本后4℃低溫保存不超過(guò)24h，1000轉(zhuǎn)/min離心15min后取上清，-80℃冷凍保存。采用R&D公司ELISA試劑盒測(cè)定標(biāo)本sST2的濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料首先采用單樣本Kolmogorow-Smirnov（K-S）檢驗(yàn)其正態(tài)性，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；多組間計(jì)量資料進(jìn)行單因素方差分析，組間進(jìn)行q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比或百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，數(shù)據(jù)分析采用卡方檢驗(yàn)。雙變量符合正態(tài)分布假設(shè)時(shí)進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，不符合正態(tài)分布假設(shè)時(shí)進(jìn)行Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料分析

AMI組59例，對(duì)照組35例，兩組年齡符合正態(tài)分布，AMI組與對(duì)照組比較，年齡和性別的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 AMI與對(duì)照組sST2水平比較

AMI組與對(duì)照組中sST2符合正態(tài)分布，AMI組sST2水平顯著高于對(duì)照組[（36.2±21.3）vs（12.5±11.4）μg/L，P＜0.05]。

2.3 sST2與LVEF和NT-proBNP相關(guān)性分析

AMI組中sST2和LVEF符合正態(tài)分布，NT-proBNP不符合正態(tài)分布；對(duì)這3種指標(biāo)進(jìn)行兩兩相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)sST2和NT-proBNP有明顯正相關(guān)性（r＝0.585，P＜0.05）；sST2和LVEF表現(xiàn)出明顯負(fù)相關(guān)（r＝-0.611，P＜0.05）；NT-proBNP和LVEF也有明顯負(fù)相關(guān)（r＝-0.443，P＜0.05）。

2.4 不同心功能分級(jí)中sST2，NT-proBNP和LVEF水平比較

59例AMI患者中，KillipⅠ級(jí)30例，Ⅱ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)9例，Ⅳ級(jí)2例。結(jié)果顯示，隨Killip分級(jí)升高，sST2水平呈升高態(tài)勢(shì)。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后發(fā)現(xiàn)，AMI的3個(gè)組間sST2、NT-proBNP、logNT-proBNP和LVEF水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05；表2）。但組內(nèi)分析發(fā)現(xiàn)，sST2水平在KillipⅠ級(jí)，Ⅱ級(jí)和Ⅲ＋Ⅳ級(jí)中均符合正態(tài)分布，且KillipⅠ級(jí)和Ⅱ級(jí)（P＜0.05）、Ⅱ級(jí)和Ⅲ＋Ⅳ級(jí)比較有明顯差異（P＜0.05；因Ⅳ級(jí)病例數(shù)太少，并入Ⅲ級(jí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析），不過(guò)Ⅳ級(jí)2例的sST值（80.0，85.1μg/L）都明顯高于Ⅲ級(jí)平均值（50.7μg/L）；NT-proBNP因不符合正態(tài)分布，其數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)處理后符合正態(tài)分布，在KillipⅠ級(jí)和Ⅱ級(jí)比較有差異，但Ⅱ級(jí)和Ⅲ＋Ⅳ級(jí)比較，其水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表1）；LVEF在KillipⅠ級(jí)和Ⅱ級(jí)（P＜0.05）、Ⅱ級(jí)和Ⅲ＋Ⅳ級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05；表1）。

表1 不同心功能狀態(tài)下sST2和NT-proBNP水平比較Table 1 Comparison of sST2 and NT-proBNP levels in patients with different Killip cardiac function classes

3 討 論

ST2是Toll樣/IL-1受體超家族成員之一，可編碼一種可溶性蛋白（sST2）和一種跨膜形式蛋白（ST2L）。ST2L由160個(gè)氨基酸組成，包括1個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域（3個(gè)連續(xù)的免疫球蛋白模體）、1個(gè)跨膜片段和1個(gè)TOLL/IL-1受體同源區(qū)（Toll/IL-1 receptor homologous region，TIR）胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。而sST2則缺失跨膜及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，只有1個(gè)由9個(gè)氨基酸組成的獨(dú)特的C末端序列，可分泌至細(xì)胞外，并在外周血中檢出。

ST2長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是一個(gè)孤兒受體，直到2005年IL-33做為ST2的特異性功能配體被發(fā)現(xiàn)，人們發(fā)現(xiàn)ST2是一種心肌蛋白，血清可溶性ST2由機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生后，有阻斷IL-33的抗心肌肥大和抗心肌纖維化、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究也開(kāi)始關(guān)注ST2與心血管疾病的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)sST2測(cè)定在AMI或ACS診斷中并沒(méi)有價(jià)值[2]，而升高的sST2水平與不良預(yù)后相關(guān)[3?6]，且AMI患者早期sST2測(cè)定可能有助于判斷左心室功能恢復(fù)情況[7]，另外，在急性和慢性心力衰竭患者中sST2水平與心力衰竭嚴(yán)重程度和不良預(yù)后強(qiáng)烈相關(guān)[8?14]。sST2預(yù)后評(píng)估作用是通過(guò)什么機(jī)制完成，它與AMI后心功能狀態(tài)有無(wú)相關(guān)性，這是目前國(guó)內(nèi)外研究中尚未完全揭開(kāi)的秘密?；诖耍狙芯砍醪接^(guān)察了sST2在AMI患者心功能評(píng)價(jià)中的作用，結(jié)果顯示，AMI患者sST2在24h內(nèi)會(huì)明顯升高，且其水平隨Killip分級(jí)升高有上升趨勢(shì)，同時(shí)升高的sST2既與NT-proBNP有明顯正相關(guān)，也與LVEF呈明顯負(fù)相關(guān)性，即sST2對(duì)于AMI患者心功能的評(píng)價(jià)具有良好作用。

我們的研究受試驗(yàn)規(guī)模所限，在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生一定的偏倚，且存在分組分析不夠全面等缺憾，但就整體試驗(yàn)結(jié)果而言，我們還是獲得了一定的具有提示性意義的相關(guān)數(shù)據(jù)，得出sST2在AMI患者心功能的評(píng)估中會(huì)是很有意義的生物學(xué)指標(biāo)，且可能比NT-proBNP更具優(yōu)勢(shì)的結(jié)果，為我們制定進(jìn)一步的關(guān)于sST2與心臟急癥的深入研究提供了一些有意義的參考。

首先，我們?cè)趯?duì)AMI與健康對(duì)照組進(jìn)行sST2水平比較中發(fā)現(xiàn)，AMI發(fā)病24h內(nèi)sST2明顯升高，有報(bào)道稱(chēng)AMI發(fā)病12～17h后sST達(dá)到高峰[4]，我們所采集標(biāo)本大部分均在此時(shí)間段，提示sST2有可能參與AMI患者早期病理生理過(guò)程，從而反映AMI早期心功能狀態(tài)。

近年來(lái)，BNP作為一個(gè)良好的臨床生化指標(biāo)在臨床評(píng)價(jià)心力衰竭或心功能狀態(tài)方面已廣為應(yīng)用。近幾年，sST2與NT-proBNP（BNP）相關(guān)性分析研究眾說(shuō)紛紜，結(jié)果不一[4?7]，這可能與研究對(duì)象及采集標(biāo)本時(shí)間段不同有關(guān)。我們?cè)谕粫r(shí)間點(diǎn)檢測(cè)發(fā)病24h內(nèi)患者sST2和NT-proBNP的水平，結(jié)果顯示sST2與NT-proBNP有明顯相關(guān)性，而且兩者均與LVEF值明顯相關(guān)，提示sST2可能會(huì)是AMI早期評(píng)價(jià)心功能狀態(tài)的良好生物學(xué)指標(biāo)。

為了更好地評(píng)價(jià)sST2對(duì)AMI患者早期心功能狀態(tài)的作用，針對(duì)AMI不同的Killip分級(jí)，我們對(duì)sST2與NT-proBNP水平進(jìn)行了分析與比較。結(jié)果提示，KillipⅠ級(jí)和Ⅱ級(jí)間和Ⅱ級(jí)和Ⅲ＋Ⅳ級(jí)間sST2水平有明顯差異，因?yàn)闃?biāo)本數(shù)量太少，未對(duì)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)間進(jìn)行比較，但總體而言，sST2水平是隨Killip分級(jí)級(jí)別升高而升高，這與LVEF在不同Killip分級(jí)中的趨勢(shì)相吻合，而NT-proBNP并沒(méi)有表現(xiàn)出類(lèi)似趨勢(shì)。故我們認(rèn)為，sST2比BNP在AMI后心功能評(píng)價(jià)中更具優(yōu)勢(shì)，可以根據(jù)其水平評(píng)估心功能水平。也許，NT-proBNP可作為心肌梗死后心功能不全的定性指標(biāo)應(yīng)用，而sST2可能成為AMI后早期心功能評(píng)價(jià)的定量指標(biāo)。此外，近年來(lái)ST2在心血管疾病領(lǐng)域中的研究也相對(duì)集中在其預(yù)后評(píng)估上，故我們研究所得出的ST2與NT-proBNP的相關(guān)性可能會(huì)解釋ST2與AMI患者預(yù)后相關(guān)。

本文的局限性與需要改進(jìn)之處：（1）研究入選的病例數(shù)（樣本量）相對(duì)較少，影響了結(jié)果的推論，本文所呈現(xiàn)的結(jié)果或結(jié)論只能是初步的，下一步我們需要擴(kuò)大樣本量，增加研究結(jié)果的可信性；（2）BNP（NT-proBNP）升高不僅可以提示心功能不全，也可以用來(lái)判斷預(yù)后，本研究中得出sST2與NT-proBNP水平有明顯相關(guān)性，但未涉及sST2與預(yù)后的關(guān)系，這也是本研究需要進(jìn)一步完善處。

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