胡迎賓,馮覺平,彭娜,呂飛,郭秋霞

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院 1.消化內(nèi)科;2.腫瘤內(nèi)科,武漢 430033)

·消化系統(tǒng)疾病用藥專欄·

曲美布汀聯(lián)合莫沙必利治療功能性消化不良113例*

胡迎賓1,馮覺平2,彭娜1,呂飛1,郭秋霞1

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院 1.消化內(nèi)科;2.腫瘤內(nèi)科,武漢 430033)

目的 觀察曲美布汀聯(lián)合莫沙必利治療功能性消化不良的療效和安全性。方法將功能性消化不良患者347例,隨機(jī)分為曲美布汀組(治療A組)和莫沙必利組(治療B組)各116例,曲美布汀聯(lián)合莫沙必利組(聯(lián)合組)115例。治療A組給予馬來酸曲美布汀片0.2 g,tid,飯后服;治療B組給予枸櫞酸莫沙必利片5 mg,tid,飯前服;聯(lián)合組給予馬來酸曲美布汀片聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利片,其中馬來酸曲美布汀片每次0.2 g,tid,飯后服,枸櫞酸莫沙必利片每次5 mg, tid,飯前服。3組患者療程均為4周。評價(jià)各組癥狀改善指標(biāo)和不良反應(yīng)。結(jié)果347例入選患者中339例完成治療和隨訪。聯(lián)合組治療4周后餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹燒灼感、上腹脹和惡心癥狀總有效率分別為88.4%, 76.9%,72.9%,61.8%,86.7%和81.7%,餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹脹和惡心癥狀改善明顯優(yōu)于治療A組和治療B組(P＜0.05)。3組上腹部燒灼感癥狀改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療A組、治療B組和聯(lián)合組治療4周后總體癥狀總有效率分別為60.2%,61.1%,78.8%,聯(lián)合組顯著優(yōu)于其他兩組(P＜0.05)。治療A組、治療B組和聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為1.8%,0.9%和1.8%(P=0.776),均較輕。結(jié)論曲美布汀聯(lián)合莫沙必利可明顯改善功能性消化不良患者的癥狀,且不良反應(yīng)少。

曲美布汀;莫沙必利;消化不良,功能性

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是指具有餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹燒灼感、上腹脹和惡心等不適癥狀,經(jīng)檢查排除引起上述癥狀的器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征。目前FD的發(fā)病機(jī)制尚未清楚,可能與多種因素有關(guān),包括動力障礙、內(nèi)臟感覺過敏、胃酸分泌、炎癥感染、內(nèi)臟交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)活動改變以及社會精神心理因素等[1-2]。臨床上主要是對癥治療,最常用的藥物是抑制胃酸分泌藥和促胃腸動力藥。但是由于大多數(shù)FD患者胃酸分泌正常[3],加之長期應(yīng)用制酸藥治療的不良反應(yīng)也正受到越來越多的關(guān)注[4-5],所以抑制胃酸分泌藥的治療價(jià)值有待進(jìn)一步評估。另一方面,單用一種促胃腸動力藥治療FD往往療效欠佳,而多種促胃腸動力藥聯(lián)用是否能夠達(dá)到更好的FD治療效果,目前筆者較少見到相關(guān)報(bào)道。2012年6月～2013年6月,筆者采用曲美布汀聯(lián)合莫沙必利治療FD患者,觀察其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院消化內(nèi)科門診的FD患者。主要入選標(biāo)準(zhǔn)包括:①年齡＞18周歲;②符合羅馬III診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]:診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月,近3個(gè)月必須包括以下1條或多條,a.餐后飽脹不適,b.早飽感,c.上腹痛,d.上腹燒灼感;并且沒有可以解釋上述癥狀的器質(zhì)性疾病;③具有FD癥狀2級或以上并持續(xù)時(shí)間＞4周。主要排除標(biāo)準(zhǔn):①內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)消化道糜爛、潰瘍、腫瘤等器質(zhì)性病變;②B超、生化、X線檢查發(fā)現(xiàn)肝、膽、胰病變;③伴有其他嚴(yán)重疾病的患者,如糖尿病、腎臟病、結(jié)締組織病、精神病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等;④不能表達(dá)主觀不適癥狀的患者;⑤既往有腹部手術(shù)病史的患者。共347例患者入選,采用隨機(jī)、開放標(biāo)簽試驗(yàn)設(shè)計(jì)。通過計(jì)算機(jī)隨機(jī)編碼排序?qū)⒒颊叻譃榍啦纪〗M(治療A組)、莫沙必利組(治療B組)各116例,曲美布汀聯(lián)合莫沙必利組(聯(lián)合組)115例。3組患者一般資料和癥狀評分具有可比性(P＞0.05),見表1。

1.2 治療方法 治療A組:給予馬來酸曲美布汀片(天津田邊制藥有限公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20030290,規(guī)格:每片0.1 g),每次0.2 g,tid,飯后服;治療B組給予枸櫞酸莫沙必利片[住友制藥(蘇州)有限公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20110022,規(guī)格:每片5 mg],每次5 mg,tid,飯前服;聯(lián)合組給予馬來酸曲美布汀片聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利片,其中馬來酸曲美布汀片每次0.2 g,tid,飯后服,枸櫞酸莫沙必利片每次5 mg,tid,飯前服。3組患者療程均為4周。治療前2周及治療過程中禁用可能影響胃腸動力的藥物,包括中成藥、抑制胃酸分泌藥、非甾體抗炎藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物及各種消化酶等。

1.3 癥狀評分 記錄FD患者癥狀程度分級:0級為無癥狀,記0分;1級為有輕度感覺但不明顯,記1分; 2級為癥狀稍重,但不影響工作,記2分;3級為癥狀嚴(yán)重,難以堅(jiān)持工作,記3分[7]。以餐后飽脹不適和早飽感為主要評價(jià)指標(biāo),同時(shí)結(jié)合上腹痛、上腹燒灼感、上腹脹和惡心等癥狀。

1.4 癥狀療效評價(jià) 顯效:治療后癥狀完全消失;有效:治療后癥狀改善2個(gè)等級但未完全消失;好轉(zhuǎn):治療后癥狀改善1個(gè)等級但未完全消失;無效:癥狀加重或無變化?？傆行?%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[8]。

1.5 總體療效評價(jià) 總癥狀積分下降率(%)=(治療前總癥狀積分-治療后總癥狀積分)/治療前總癥狀積分×100%。療效總體評估:顯效,總癥狀積分下降率≥75%;有效,75%＞總癥狀積分下降率≥50%;好轉(zhuǎn),50%＞總癥狀積分下降率≥25%;無效,總癥狀積分下降率＜25%[9]?？傆行?%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 安全性參數(shù) 安全性參數(shù)設(shè)定為研究過程中發(fā)生的不良事件。記錄不良事件及其與藥物的因果關(guān)系(肯定有關(guān),很可能有關(guān),可能有關(guān),可疑有關(guān),不可能有關(guān))。出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件(死亡、威脅生命、需住院治療或延長住院時(shí)間、顯著限制日?；顒拥?應(yīng)立即終止試驗(yàn)。

1.7 患者的依從性 研究者盡可能在各方面為患者提供方便并做詳細(xì)解釋,以增加依從性。因故未完成治療、中斷治療者需詳細(xì)記錄。根據(jù)電話或門診隨訪確定患者服藥依從性。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 13.0版進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料多組間比較采用方差分析,均數(shù)間的兩兩比較采用Student-Newman-Keuls檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料多組間比較采用Χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn),多組間的兩兩比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 3組患者一般資料和癥狀評分比較Tab.1 Baseline demographic characteristics and symptomscores of three groups of patients 分,±s

表1 3組患者一般資料和癥狀評分比較Tab.1 Baseline demographic characteristics and symptomscores of three groups of patients 分,±s

*1方差分析;*2Χ2檢驗(yàn)*1Analysis of variance;*2Chi-square test

總癥狀評分治療A組11645.9±17.246702.0±0.72.1±0.60.8±0.80.組別例數(shù)年齡/歲癥狀評分性別男/例女/例餐后飽脹不適早飽感上腹痛上腹燒灼感上腹脹惡心9±0.81.2±1.00.9±0.87.9±2.2治療B組11649.1±19.048682.2±0.62.0±0.80.9±0.80.9±0.81.3±1.01.0±0.88.3±2.1聯(lián)合組11546.0±17.844712.1±0.62.0±0.71.0±0.81.0±0.81.0±1.00.8±0.88.0±2.0 P 0.318*10.885*20.226*10.824*10.187*10.747*10.211*10.306*10.313*1

2 結(jié)果

2.1 完成治療和隨訪情況 共347例患者進(jìn)入隨機(jī)分組,其中339例患者完成治療和隨訪,8例患者失去聯(lián)系以失訪處理(治療A組和B組各3例,聯(lián)合組2例),失訪率2.3%。339例患者進(jìn)入最后統(tǒng)計(jì)分析(per protocol analysis,符合方案集分析),各組服藥依從性均達(dá)到90%。

2.2 不同癥狀療效評價(jià) 治療4周后,治療A組、治療B組、聯(lián)合組餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹燒灼感、上腹脹和惡心癥狀療效見表2。其中在改善餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹脹和惡心癥狀上,聯(lián)合組明顯優(yōu)于治療A組和治療B組(P＜0.05),而改善上腹部燒灼感癥狀上3組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療A組和治療B組各癥狀改善情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 總體療效評價(jià) 治療4周后,治療A組、治療B組和聯(lián)合組總體癥狀療效見表3。聯(lián)合組癥狀改善程度顯著高于治療A組和治療B組(P＜0.05),治療A組和治療B組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 安全性評價(jià) 治療A組2例出現(xiàn)口干,治療B組1例出現(xiàn)腹瀉,聯(lián)合組2例出現(xiàn)腹痛,上述3組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為1.8%,0.9%和1.8%,3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。不良反應(yīng)程度均較輕,在繼續(xù)治療過程中消失,均未出現(xiàn)中止用藥情況。

3 討論

FD是消化系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病,以消化不良為主訴的患者占普通內(nèi)科門診的11.05%,占消化?？崎T診的52.85%[10]。近年來,FD患者就診率逐年上升,但治療效果并不理想,不僅造成患者反復(fù)就醫(yī),而且嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,耗費(fèi)大量醫(yī)療資源[11]。目前尚沒有單一的方案或藥物可以有效治療FD,因此,探索新的治療方案或新的藥物成為研究熱點(diǎn)。

曲美布汀是一種能直接作用于胃腸道平滑肌鉀離子通道和鈣離子通道的藥物,該藥通過抑制/增加胃腸平滑肌的收縮,調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動正常化。當(dāng)鉀離子通道開放過多,鉀離子外流過度,細(xì)胞處于超極化狀態(tài),平滑肌興奮性降低,胃腸運(yùn)動減弱,機(jī)體就會產(chǎn)生一系列與此相關(guān)的癥狀,例如腹脹,此時(shí)使用曲美布汀可以阻斷鉀離子通道,減少鉀離子外流,恢復(fù)細(xì)胞興奮性,調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動至正常水平;當(dāng)鈣離子通道開放過多,鈣離子內(nèi)流過度,細(xì)胞處于去極化狀態(tài),平滑肌興奮性增加,胃腸運(yùn)動亢進(jìn),從而使機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀,比如腹痛,此時(shí)使用曲美布汀可以阻斷鈣離子通道,使鈣離子內(nèi)流減少,降低平滑肌興奮性,調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動至正常水平。筆者在本研究中發(fā)現(xiàn),曲美布汀對改善FD患者餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹燒灼感、上腹脹和惡心癥狀均有一定療效,這和曲美布汀對胃腸道動力的雙向調(diào)節(jié)密切相關(guān)。莫沙必利為選擇性5-羥色胺(5-HT4)受體激動藥,通過興奮胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元及肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體,促進(jìn)乙酰膽堿釋放,從而增強(qiáng)胃腸道運(yùn)動,改善FD患者的癥狀。由于莫沙必利不影響胃酸的分泌,同時(shí)它與大腦突觸膜上的多巴胺D2、5-HT1、5-HT2受體無親和力,因而沒有這些受體阻滯所引起的錐體外系不良反應(yīng)。本研究中莫沙必利也能改善FD患者癥狀,但是對上腹痛的改善率僅49.3%,可能與胃腸道過度運(yùn)動影響到療效觀察有關(guān)。盡管曲美布汀和莫沙必利單藥應(yīng)用對FD患者的治療均有一定療效,但將曲美布汀和莫沙必利聯(lián)合應(yīng)用, FD患者的各個(gè)癥狀減輕均較單藥應(yīng)用更為明顯,提示兩藥聯(lián)合應(yīng)用有更好的治療效果,可能存在一定的協(xié)同效應(yīng)。CHO等[12]將曲美布汀和莫沙必利組成復(fù)合藥物,證明無論藥物溶解度還是藥動學(xué)指標(biāo),復(fù)合藥物都和單藥結(jié)果相似,并且能夠穩(wěn)定保存至少6個(gè)月,有可能成為提高FD患者的依從性,研制成治療FD更加有效的新藥。此外,曲美布汀聯(lián)合莫沙必利還用于治療其他功能性胃腸病,如有研究證實(shí)兩藥聯(lián)合治療老年慢性功能性便秘總有效率可達(dá)到86.4%,且無明顯不良反應(yīng)[8],提示對于胃腸動力障礙性疾病,兩藥聯(lián)合應(yīng)用前景更為廣闊。

表2 治療4周后3組患者癥狀療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy among three groups of patients after four-week treatment 例,n=113

表3 治療4周后3組患者總體療效比較Tab.3 Comparison of total effective rate among three groups of patients after four-week treatment 例

總之,曲美布汀聯(lián)合莫沙必利能夠顯著改善FD患者餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹燒灼感、上腹脹和惡心癥狀,同時(shí)患者耐受性良好。

[1] TACK J,TALLEY N J.Functional dyspepsia-symptoms, definitions and validity of the Rome III criteria[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2013,10(3):134-141.

[2] FUTAGAMI S,SHIMPUKU M,YIN Y,et al.Pathophy-siology of functional dyspepsia[J].J Nippon Med Sch,2011,78 (5):280-285.

[3] TACK J,CAENEPEEL P,ARTS J,et al.Prevalence of acid reflux in functional dyspepsia and its association with symptomprofile[J].Gut,2005,54(10):1370-1376.

[4] ABRAHAMN S.Proton pump inhibitors:potential adverse effects[J].Curr Opin Gastroenterol,2012,28(6):615-620.

[5] AHN J S,EOMC S,JEON C Y,et al.Acid suppressive drugs and gastric cancer:a meta-analysis of observational studies[J].World J Gastroenterol,2013,19(16):2560-2568.

[6] ROME F.Guidelines——Rome III Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders[J].J Gastrointestin Liver Dis,2006,15(3):307-312.

[7] 王計(jì)聽,孔麗韞,劉繼友.馬來酸曲美布汀治療功能性消化不良的療效觀察[J].醫(yī)藥前沿,2012,2(19):176-177.

[8] 薛鴻鵬,祝喜萍,周兆海.曲美布汀聯(lián)合莫沙必利治療老年慢性功能性便秘臨床觀察[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志, 2007,30(7):58-59.

[9] 劉模榮,牟海軍,李紅平.復(fù)方阿嗪米特腸溶片聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利分散片治療功能性消化不良腹脹[J].中國藥房,2007,18(32):2520-2522.

[10] 郭旭,楊云生.功能性消化不良診治進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2009,18(2):178-180.

[11] 付朝偉,徐庵,陳維清.中國十大城市常見消化系統(tǒng)疾病患者抑郁、焦慮現(xiàn)況調(diào)查[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2007,21 (16):20-22.

[12] CHO K H,CHOI Y K,KANG J H,et al.Development of a novel combination tablet containing trimebutine maleate and mosapride citrate for the treatment of functional dyspepsia [J].Int J Pharm,2010,400(1-2):145-152.

DOI 10.3870/yydb.2014.07.013

Efficacy of Trimebutine Combined with Mosapride on Functional Dyspepsia

HU Ying-bin1,FENG Jue-ping2,PENG Na1,LV Fei1,GUO Qiu-xia1
(1.Department of Gastroenterology;2. Department of Oncology,the Pu'ai Hospital Affiliated to Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430033,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of trimebutine combined with mosapride on functional dyspepsia.MethodsPatients with functional dyspepsia were randomly divided into three clinical groups.Group A(n=116) received 0.2 g trimebutine after meal,group the drug combination B(n=116)received 5 mg mosapride before meal,and the drug combination group(n=115)received 0.2 g trimebutine after meal plus 5 mg mosapride before meal.All medications were taken orally three times daily for 4 weeks.Improvement in clinical symptoms and adverse reactions in each group were evaluated at the end of study.ResultsA total of 339 patients among 347 enrollees completed the treatment and follow-up.The clinical efficacy on postprandial fullness,early satiation,epigastric pain,epigastric burning,upper abdominal bloating and nausea were 88.4%,76.9%,72.9%,61.8%,86.7%and 81.7%,respectively in the drug combination group after 4-week treatment,which were superior to those in group A or B(P＜0.05)except for epigastric burning.The total effective rate of the drug combination group was 78.8%,significantly higher than the other two groups(P＜0.05).The total incidence of side effects in the drug combination group was 1.8%,similar to that of group A and B(1.8%and 0.9%,respectively,P=0.776).ConclusionTrimebutine combined with mosapride is safe and effective for improving symptoms in functional dyspepsia.

Trimebutine;Mosapride;Dyspepsia,functional

R57;R975

A

1004-0781(2014)07-0887-04

2014-01-23

2014-02-25

*武漢市衛(wèi)生局臨床科研項(xiàng)目(WX12C33)

胡迎賓(1978―),男,湖北武漢人,副主任醫(yī)師,博士,主要從事消化系統(tǒng)疾病和肝病的基礎(chǔ)及臨床研究。E-mail:hu_yingbin@163.com。