陶亞玲 徐立春

揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤防治研究中心，江蘇揚(yáng)州225001

天然藥物單體聯(lián)合西藥抑制消化道腫瘤的研究進(jìn)展

陶亞玲 徐立春

揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤防治研究中心，江蘇揚(yáng)州225001

消化道腫瘤是臨床上最常見的惡性腫瘤。目前，西藥的非針對(duì)性治療及腫瘤的耐藥性常導(dǎo)致化療的失敗，并產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。天然藥物單體因其獨(dú)特的抗腫瘤效應(yīng)及較少的不良反應(yīng)，成為抗腫瘤藥物開發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)。天然藥物單體聯(lián)合西藥化療將是今后腫瘤化療的發(fā)展方向之一。本文就天然藥物單體聯(lián)合西藥抑制消化道腫瘤的研究進(jìn)展作一綜述。

天然藥物單體；西藥；消化道腫瘤；抑制作用

目前，消化道腫瘤是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅了人類的生命健康，臨床大多采用手術(shù)切除腫瘤以及化療抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞，但是化療藥物毒性作用大，而且常產(chǎn)生毒副作用。5-氟尿嘧啶作為臨床上的一線抗腫瘤藥物，為高效抗代謝藥物，其抗瘤譜廣，但它的毒副作用大，首過代謝明顯，治療劑量和中毒劑量比較接近[1]。天然藥物能減少化療藥物的毒性，調(diào)動(dòng)機(jī)體的抗癌能力，從而改善患者的全身情況。就腫瘤的化學(xué)治療而言，采取多藥聯(lián)合用藥，其目的在于最大程度地發(fā)揮化療藥物治療作用的同時(shí)盡量減輕其毒副作用[2]。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，源自于天然藥物的抗癌藥物已占總抗癌藥物的32.25%。由此可見，從天然藥物中尋找新型抗腫瘤藥物具有相當(dāng)廣闊的前景[3]。本文就天然藥物單體聯(lián)合西藥抑制消化道腫瘤進(jìn)行綜述，為以后臨床應(yīng)用提供一些理論依據(jù)。

1 天然藥物單體抑制消化道腫瘤

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，天然藥物及其有效成分抑制消化道腫瘤作用的研究取得很大的進(jìn)展。有相關(guān)研究報(bào)道，天然藥物及其有效成分可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制端粒酶活性以及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥等方式發(fā)揮抗腫瘤作用。以下簡(jiǎn)述幾例：

1.1 莪術(shù)醇對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞的抑制作用

莪術(shù)醇（curcumol）又名姜黃環(huán)奧醇，是從中藥莪術(shù)中提取的單體成分[4]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)醇能抑制RNA的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[5]。通過莪術(shù)醇構(gòu)建的SGC-7901瘤苗能明顯抑制荷瘤小鼠皮下腫瘤結(jié)節(jié)生長(zhǎng)，阻止胃癌細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移，從而延長(zhǎng)荷瘤胃癌小鼠的生存時(shí)間[6]。徐立春等[7]研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇能夠顯著抑制SGC-7901細(xì)胞的增殖，并且具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。通過5～80μmol/L莪術(shù)醇處理胃癌細(xì)胞48 h后，結(jié)果顯示，細(xì)胞凋亡率呈劑量效應(yīng)增加。此外，莪術(shù)醇還可降低SGC-7901細(xì)胞磷酸化Akt，同時(shí)增強(qiáng)BAD的蛋白表達(dá)水平，從而影響Akt/ BAD信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，莪術(shù)醇誘導(dǎo)SGC-7901細(xì)胞的凋亡作用可能是通過該信號(hào)通路發(fā)揮作用的。

1.2 丹參酮Ⅰ對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG-2的抑制作用

丹參是常用的一種中藥，具有活血化瘀的作用。此外，它還有抗腫瘤活性，可用于治療胃癌、宮頸癌、肝癌等多種癌癥[8]。Zheng等[9]曾經(jīng)用丹參酒精提取液對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞（HT-29）、肝癌細(xì)胞（HepG-2）和直腸癌細(xì)胞（HRT-18）進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果顯示，丹參對(duì)以上癌細(xì)胞都有抑制作用。丹參酮Ⅰ是丹參的脂溶性成分，鄭國(guó)燦等[10]為進(jìn)一步研究丹參脂溶性成分的抗腫瘤活性，利用丹參酮Ⅰ作用于人肝癌細(xì)胞（HepG-2）。體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，丹參酮Ⅰ能夠抑制HepG-2細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，其通過阻滯HepG-2細(xì)胞周期于G0/G1期，從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探索發(fā)現(xiàn)，丹參酮Ⅰ可以下調(diào)bcl-2基因表達(dá)（P＜0.01），同時(shí)上調(diào)bax基因表達(dá)（P＜0.01）。因此推斷，丹參酮Ⅰ可能是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制發(fā)揮其抗腫瘤活性的。

1.3 藤梨根對(duì)人食管癌Eca-109細(xì)胞的抑制作用

藤梨根是植物獼猴桃科藤梨或獼猴的根，又名陽桃根。近些年來，一些國(guó)內(nèi)外的學(xué)者對(duì)藤梨根的抗腫瘤作用相當(dāng)關(guān)注，他們?cè)跇?gòu)效分析研究的指導(dǎo)下，成功獲得了很多腫瘤細(xì)胞毒活性明顯提高的衍生物[11-13]。國(guó)宏莉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，不同藥物濃度藤梨根作用于人食管癌Eca-109細(xì)胞后，細(xì)胞呈現(xiàn)出明顯的凋亡特征。通過MTT法檢測(cè)，藤梨根能明顯抑制Eca-109細(xì)胞的增殖；免疫組化檢測(cè)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)情況，與對(duì)照組相比，用藥組Caspase-3及Caspase-9蛋白表達(dá)明顯增強(qiáng)，Bax蛋白表達(dá)增強(qiáng)，而Bcl-2表達(dá)減弱。因此，推測(cè)藤梨根抗腫瘤的作用可能是通過線粒體通路發(fā)揮作用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。同時(shí)，在研究中還發(fā)現(xiàn)Caspase-8的表達(dá)輕度增強(qiáng)，這提示或許藤梨根同時(shí)啟動(dòng)了幾種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡的過程并不完全是一個(gè)線性通路。

1.4 大黃素對(duì)結(jié)腸癌的抑制作用

血管的生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟，當(dāng)血管生成被抑制，腫瘤的擴(kuò)張及轉(zhuǎn)移也就中斷了。大黃素是由植物Polygonum Cuspidatum中提取出的酪氨酸激酶抑制劑[15]。呂盈盈等[16]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素除了可以通過阻滯G2期結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)入M期，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)細(xì)胞的凋亡外，大黃素作用于結(jié)腸癌細(xì)胞后，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）酪氨酸磷酸化狀態(tài)蛋白量顯著減少。由此推測(cè)，大黃素能夠通過抑制VEGFR酪氨酸激酶活性而抑制結(jié)腸癌生長(zhǎng)，因此，大黃素可作為一種有效的腫瘤血管生成抑制劑。

2 天然藥物單體聯(lián)合西藥抑制消化道腫瘤

目前，臨床上使用的抑制消化道腫瘤的西藥，大多由于缺乏選擇性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體的正常組織也會(huì)產(chǎn)生一定的損害。利用天然藥物單體的抗腫瘤作用、提高機(jī)體免疫功能及其毒副作用低的特性，將天然藥物單體與西藥配合使用，可減輕化療的毒副作用，增加療效，顯著提高患者的生存質(zhì)量。目前，效果比較明顯的有以下幾類聯(lián)合：

2.1 金雀異黃素與5-氟尿嘧啶對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞的抑制作用

目前的研究顯示，金雀異黃素（genistein，Gen）在體內(nèi)、外對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有較好的抑制作用[17]。王正文等[18]將Gen與5-FU聯(lián)合作用于胃癌SGC-7901細(xì)胞，結(jié)果表明，Gen與5-FU聯(lián)合使用對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖抑制呈劑量、時(shí)間依賴性，并且當(dāng)抑制率處于20%～80%時(shí)，其對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖抑制效應(yīng)具有協(xié)同作用。Gen與5-FU聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，這可能有助于延緩5-FU耐藥性的發(fā)生，減輕5-FU的毒副作用，從而增加5-FU的療效?？勺鳛橐环N聯(lián)合化療方案應(yīng)用于胃癌患者的臨床治療，為臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。Gen與5-FU兩者都能阻滯細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可能是其協(xié)同抗癌機(jī)制之一，但兩藥的協(xié)同抗癌作用及其機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。

2.2 丹皮酚增強(qiáng)順鉑對(duì)人食管癌細(xì)胞Eca-109的抗腫瘤作用

食管癌是臨床常見消化道腫瘤之一。目前，臨床上采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案治療食管癌，然而，順鉑的副作用較大，限制了其療效的提高和臨床應(yīng)用，因此目前臨床上主張聯(lián)合用藥。近年來，學(xué)者們研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚作為牡丹皮的主要活性成分，具有一定的抗腫瘤作用[19]。宛新安等[20]采用多種體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究丹皮酚和順鉑兩藥的抗腫瘤作用。其研究結(jié)果顯示，丹皮酚在體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)中均對(duì)人食管癌細(xì)胞Eca-109有較明顯的抑制作用，兩者聯(lián)合使用時(shí)，丹皮酚能顯著增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤作用，丹皮酚與順鉑在合適的劑量下聯(lián)合應(yīng)用可起到提高療效、降低用藥劑量的作用。由此推測(cè)，若能在臨床食管癌的治療上聯(lián)合應(yīng)用丹皮酚和順鉑，有降低順鉑使用劑量、減輕毒副作用、提高化療療效的可能性，其在在臨床上良好的應(yīng)用前景值得我們期待。

2.3 甘草黃酮與環(huán)磷酰胺聯(lián)合對(duì)H 22肝癌小鼠腫瘤生長(zhǎng)抑制和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用

甘草黃酮是甘草主要活性成分之一，具有抗腫瘤、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用[21]。而臨床常用化療藥物環(huán)磷酰胺有導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降的副作用[22]。就此情況，王存良[23]探索研究將甘草黃酮與環(huán)磷酰胺合用抗腫瘤。實(shí)驗(yàn)通過昆明小鼠腹腔注射肝癌細(xì)胞株H22構(gòu)建肝癌荷瘤小鼠動(dòng)物模型。結(jié)果顯示，甘草黃酮與環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥后，對(duì)H22荷瘤小鼠生存時(shí)間的延長(zhǎng)率是67.7%，作用明顯強(qiáng)于環(huán)磷酰胺組（54.6%）。而且，當(dāng)聯(lián)合用藥組的q值在0.85～1.25之間時(shí)，可明顯升高環(huán)磷酰胺降低的胸腺指數(shù)、脾指數(shù)及外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)。由此推斷，甘草黃酮與環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用能起到增效減毒的作用。

2.4 黃芪多糖協(xié)同順鉑對(duì)人肝癌細(xì)胞BEL-7404的殺傷作用

黃芪多糖是從祖國(guó)傳統(tǒng)的“扶正中藥”黃芪中提取的有效成分，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，其具有抗腫瘤、增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫的作用。趙蓮華等[24]嘗試將黃芪多糖與臨床常用西藥順鉑聯(lián)合作用于人肝癌BEL-7404細(xì)胞株，觀察作用效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，黃芪多糖與順鉑（3μg/mL）聯(lián)合作用于肝癌細(xì)胞24 h后，細(xì)胞半數(shù)抑制率由原來的1000μg/mL下降到690μg/mL，黃芪多糖的殺傷率提高了1.4倍；順鉑單獨(dú)應(yīng)用的細(xì)胞半數(shù)抑制率為7.5μg/mL，而聯(lián)合應(yīng)用組為3μg/mL，順鉑殺傷率提高了2.5倍。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示黃芪多糖與順鉑聯(lián)合應(yīng)用，增強(qiáng)了它們對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，這為臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)理論依據(jù)。

3 前景與展望

綜上所述，天然藥物單體與西藥在消化道腫瘤的治療上各有利弊。西藥的作用機(jī)制常較為明確，殺死腫瘤細(xì)胞的能力較強(qiáng)，但其通過單一靶點(diǎn)起作用，遠(yuǎn)期療效并不理想。天然藥物單體殺死腫瘤細(xì)胞的能力較差，但它多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)作用的治療模式，毒副作用較低，能夠有效提高患者免疫力。若能較好地將天然藥物單體與西藥聯(lián)合應(yīng)用，可減輕治療的毒副反應(yīng)，尤其是對(duì)于中晚期消化道腫瘤患者，既能延長(zhǎng)生存期，又可提高生存質(zhì)量。就莪術(shù)醇對(duì)消化道腫瘤具有良好的治療效果，與西藥聯(lián)合使用治療消化道腫瘤效果如何有待我們進(jìn)一步探索和研究，這樣對(duì)消化道腫瘤的聯(lián)合治療，同時(shí)為將來抗癌聯(lián)合治療方案提供方向性目標(biāo)。

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Advances in the research of natural herbal drugs monomer combined with western medicine against gastrointestinal tum ors

TAO Yaling XU Lichun
Research Center of Cancer Prevention and Treatment,Medical College of Yangzhou University,Jiangsu Province, Yangzhou 225001,China

Gastrointestinal tumors are themost common malignant tumors in the clinic.Currently,non-targeted therapy ofwesternmedicine and the drug resistance of tumors often leads to the failure of chemotherapy,and serious toxicity.Because of its unique anti-tumor effect and fewer adverse reactions,natural herbal drugs monomer becomes a hotspot for anticancer drug development.Natural herbal drugsmonomer combined with western medicine chemotherapy will be one of the future direction of development of cancer chemotherapy.The research is about the newest progress of natural herbal drugsmonomer combined with westernmedicine against gastrointestinal tumors.

Natural herbal drugsmonomer;Westernmedicine;Gastrointestinal tumors;Inhibitory effect

R735

A

1673-7210（2014）02（c）-0167-03

2013-10-27本文編輯：張瑜杰）

江蘇省醫(yī)學(xué)衛(wèi)生重點(diǎn)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)K200511）。

陶亞玲（1989-），女，揚(yáng)州大學(xué)2012級(jí)腫瘤學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：腫瘤免疫與生物學(xué)治療。

徐立春（1955-），男，教授，研究員，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事腫瘤免疫與生物學(xué)治療方面的研究。