石姣姣，梁珍，左萍萍

嗅覺障礙與早期神經(jīng)退行性疾病的研究進展①

石姣姣，梁珍，左萍萍

嗅覺系統(tǒng)存在著增殖活躍、持續(xù)發(fā)生并定向分化及遷移的大量神經(jīng)干細胞，以適應不斷變化的周圍環(huán)境。而臨床發(fā)現(xiàn)一些神經(jīng)退行性疾患如阿爾茨海默病、帕金森病的早期均有明顯的嗅覺障礙。近年，空氣污染與嗅覺障礙的關(guān)系備受關(guān)注。本文介紹該領域的部分研究進展。

嗅覺障礙；神經(jīng)退行性疾??；空氣污染；綜述

[本文著錄格式] 石姣姣，梁珍，左萍萍.嗅覺障礙與早期神經(jīng)退行性疾病的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2014,20(4): 327-330.

嗅覺系統(tǒng)富含多種神經(jīng)介質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)因子參與嗅覺傳導，而且是腦內(nèi)神經(jīng)干細胞(neural stem cell,NSC)發(fā)生、更新及遷移最集中的部位。臨床發(fā)現(xiàn)，在諸多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患中，阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)與帕金森病(Parkinson's disease)的嗅覺障礙表現(xiàn)得格外突出，甚至有人認為嗅覺障礙的評定是一種十分有價值的鑒別診斷早期AD和帕金森病的手段。除了遺傳因素、神經(jīng)遞質(zhì)和相關(guān)蛋白的影響之外，環(huán)境污染也是造成嗅覺障礙的重要原因，這方面國外的相關(guān)研究較多，我們在此進行綜述。

1 嗅球的構(gòu)造與功能

在對哺乳類動物所有功能感覺的研究中，嗅覺一直是最神秘的領域。人體的嗅覺體系包含500萬個嗅覺神經(jīng)，在人類12對腦神經(jīng)中排列第一。嗅覺神經(jīng)將神經(jīng)纖毛深入鼻腔黏膜中，可直接把收到的嗅覺信息發(fā)送給大腦的嗅覺區(qū)，并能辨別1萬種以上的氣味。嗅覺系統(tǒng)的一級神經(jīng)元為嗅黏膜雙極細胞，其軸突形成嗅絲通過篩骨篩板直接投射到嗅球，其內(nèi)主要由僧帽細胞以及嗅纖維突觸形成嗅神經(jīng)球。

傳統(tǒng)觀念曾經(jīng)認為中樞神經(jīng)一旦遭到損傷是不可再生的。但上個世紀末以來，生物學界最重要的進展就是發(fā)現(xiàn)在成年哺乳類動物腦內(nèi)存在持續(xù)發(fā)生、增殖活躍、可定向遷移和分化的NSC。NSC主要存在于腦室下區(qū)和海馬。其中腦室下區(qū)產(chǎn)生的NSC沿喙側(cè)遷移流不斷向嗅球遷移[1]。在生理條件下，由腦室下區(qū)產(chǎn)生的NSC遷移到嗅球后，全部分化為嗅球中間神經(jīng)元即顆粒細胞，參與不同氣味的辨別、更新記憶，從而使機體適應不斷變化的外界環(huán)境[2]。

2004年Richard Axel和Linda B.Buck主要研究氣味和信息素怎樣被鼻子首先發(fā)覺，然后再被大腦轉(zhuǎn)化成不同的感覺和行為而共獲諾貝爾醫(yī)學獎。然而在腦缺血等病理條件下，嗅球的NSC除了分化為神經(jīng)元之外，還可分化為各種類型的膠質(zhì)細胞，參與神經(jīng)的再生修復作用[3]。

另外，在這里需要提及的是，存在于嗅神經(jīng)及嗅球神經(jīng)層上的嗅鞘細胞是目前所發(fā)現(xiàn)的極少數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可再生的細胞之一，其特點為終身具有神經(jīng)再生功能，還能夠釋放多種神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)黏附分子和支持因子，被認為是髓鞘化能力最強的膠質(zhì)細胞，已逐漸被用于動物實驗和臨床治療脊髓損傷[4]。

從目前發(fā)表的大量體外培養(yǎng)細胞移植治療多種神經(jīng)疾患的報道來看，嗅鞘細胞是較為理想的選擇。

2 AD與帕金森病患者的嗅覺障礙

長期以來，人們采用神經(jīng)心理、神經(jīng)生化及神經(jīng)影像手段試圖對AD進行早期診斷和鑒別診斷，但均存在一定的局限性。

從20世紀80年代開始就不斷有報道AD患者普遍存在嗅覺障礙。這不僅發(fā)生在病癥的早期，而且隨著病程進展逐漸加重，包括嗅覺閾值障礙、嗅覺識別力減退、嗅覺鑒別力減退以及嗅覺記憶障礙。嗅覺障礙的程度與癡呆嚴重度成正比[5]。

一組110例AD患者尸檢資料顯示嗅覺系統(tǒng)受累達84%[6]。AD患者腦內(nèi)與嗅覺中樞相關(guān)的大腦顳葉、杏仁核及海馬均存在顯著的組織病理學改變，如神經(jīng)原纖維纏結(jié)、老年斑形成等。另外與嗅覺系統(tǒng)相關(guān)的腦組織中含量非常豐富的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyl transferase,ChAT)、乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)和其他神經(jīng)遞質(zhì)在AD患者腦內(nèi)減少，被認為是嗅覺障礙發(fā)生的病理生理基礎。

Morgan等提出，嗅覺通路可能是AD最早受累的病變部位。因此學者們提出嗅覺障礙可作為早期診斷AD的指標之一[7]。若與神經(jīng)心理學、神經(jīng)生化、神經(jīng)影像檢查相結(jié)合，必將大大提高其診斷的特異性。近年北京協(xié)和醫(yī)院耳鼻喉科朱瑩瑩對大鼠AD模型各級嗅覺系統(tǒng)進行相關(guān)的病理學和免疫組化等研究發(fā)現(xiàn)，其變化與大腦的改變相一致，并采用基因芯片技術(shù)篩查到AD大鼠嗅球組織高表達于正常大鼠1.5倍以上的差異基因800多個[8]，從而為AD與嗅球功能關(guān)系的研究奠定了基因水平的基礎。

帕金森病是一種以震顫、運動遲緩、肌肉強直為主要癥狀的進行性神經(jīng)退行性疾病。長期以來，帕金森病的早期診斷亦是個難題，如何早期確診或發(fā)現(xiàn)其特異性檢查指標是帕金森病診斷領域研究的重點。有人將帕金森病患者與AD患者的嗅覺障礙進行比較，發(fā)現(xiàn)無論在嗅覺閾值、嗅覺識別力、嗅覺辨別力方面兩者均無顯著區(qū)別[9]。多項臨床觀察報道90%的帕金森病患者可有嗅覺功能異常，其出現(xiàn)的時間甚至早于運動障礙的癥狀[10-11]。有報道以嗅覺系統(tǒng)的MRI信號改變來區(qū)分帕金森病患者與正常人，敏感性高達100%，特異性為88%[12]。

目前的研究表明：①嗅覺障礙存在于帕金森病患者中，且早于運動癥狀出現(xiàn)；②帕金森病嗅覺障礙的發(fā)病機制目前尚未明確；③嗅覺檢測對帕金森病的早期診斷和鑒別診斷均有一定意義；④目前嗅覺檢測無統(tǒng)一的標準，只能作為一種輔助檢測手段；⑤嗅覺檢測是一項簡單、省時、無創(chuàng)傷、耗費低的檢測方法，將嗅覺檢測應用于帕金森病的早期診斷具有十分重要的意義[13]。

3 空氣污染與嗅覺障礙

空氣污染是一個重大的健康問題。目前國內(nèi)研究最多的還是對呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)造成的生理性損傷。殊不知，長期暴露在被顆粒物污染的空氣中對人的大腦甚至認知、心理也造成很大的影響。以下主要介紹來自墨西哥城的有關(guān)報道。

墨西哥城被公認為世界上人口密度最大、也是污染最嚴重的城市之一。近2000萬人口，3.5萬家工廠和300萬輛機動車使城市大氣污染常年超標。這里有高濃度的幾乎所有主要的空氣污染物，包括硫化物、氮氧化物和一氧化碳，其地面臭氧含量世界最高。生活在墨西哥城市中的市民與附近小鎮(zhèn)和農(nóng)村的居民相比，分辨日常的氣味諸如咖啡、橘子汁等要吃力得多。同時還發(fā)現(xiàn)他們更難嗅出已腐爛食品的氣味。專家稱，由于每天吸入太多的有害氣體，導致他們的嗅覺受損甚至喪失[14]。

3.1 重污染地區(qū)飼養(yǎng)狗的嗅神經(jīng)病變

2002年，薩爾茨堡大學的研究人員[15]通過光學、電子顯微鏡觀察以及免疫組化檢測手段，比較研究了分別在墨西哥城重污染地區(qū)飼養(yǎng)的32只犬與污染較輕的特拉斯卡拉市8只犬，觀察它們的嗅覺和呼吸道嗅黏膜、嗅球、大腦皮層和皮層下結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)形態(tài)學病變，生化檢測包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-kappa B,NF-κB)、誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表達等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與污染較輕的特拉斯卡拉城市犬相比，墨西哥犬在2～4周齡時，嗅黏膜、嗅球、大腦皮層和皮層下結(jié)構(gòu)均出現(xiàn)明顯的炎癥和神經(jīng)變性，其中TNF-α、NF-κB和iNOS明顯增多，后續(xù)損害包括血腦屏障改變、皮層神經(jīng)元退化、神經(jīng)膠質(zhì)白質(zhì)細胞凋亡、平滑肌細胞和外周非神經(jīng)炎性斑塊中載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)陽性的脂質(zhì)滴分解、神經(jīng)纖絲纏結(jié)等。墨西哥城犬的持續(xù)性肺部炎癥、嗅覺和呼吸障礙的日益惡化可能與重度的空氣污染有關(guān)，而輕度污染地區(qū)的犬未觀察到上述變化。學者們進一步認為，神經(jīng)退行性疾病如AD可能與生命早期接觸空氣污染物密切相關(guān)[16]。

3.2 重度污染對青少年嗅覺的影響

2010年一項對城市污染影響兒童和年輕人嗅覺的研究指出，墨西哥城都市區(qū)(Mexico City Metropolitan Area,MCMA)青少年已經(jīng)表現(xiàn)出嗅覺障礙[16]。專家們認為，當孩子們長期暴露在一種慢性的、強烈的氧化應激環(huán)境里，可導致一個早期的腦基因表達失衡，包括氧化應激、炎癥、先天免疫和適應性免疫、細胞增殖和凋亡的基因，因而造成終生需要承受嚴重環(huán)境污染的風險[17]。在MRI影像中，56%MCMA兒童顯示前額葉白質(zhì)高信號病理改變，這與MCMA犬(57%)十分相似[18]。

對兒童與健康年輕犬的研究均顯示，AD的病理改變與空氣污染物的相互作用在生命早期就開始并發(fā)揮至關(guān)重要的作用[19]。至于其機理，專家認為，早期腦內(nèi)膽堿能、5-羥色胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)的損傷可用以解釋嗅球與皮層的功能障礙[20]。

4 納米顆粒經(jīng)嗅球進腦的神經(jīng)毒理學

專家指出，嗅球的病理值得特別注意。嗅覺受體細胞樹突是與環(huán)境直接接觸，胞飲作用和神經(jīng)傳輸成為無數(shù)有毒物質(zhì)進入腦內(nèi)的潛在途徑[21]。

4.1 認識并了解PM2.5的危害

由于最近全國各城市空氣質(zhì)量嚴重降低，大家開始認識并了解PM2.5。PM是英文particulate matter(顆粒物)的首字母縮寫。PM2.5是指大氣中直徑小于或等于2.5 μm的顆粒物，其直徑還不到人頭發(fā)絲粗細的1/20。雖然PM2.5只是地球大氣成分中含量很少的組分，但它對空氣質(zhì)量和能見度等有重要的影響。與較粗的大氣顆粒物相比，PM2.5粒徑小，富含大量的有毒、有害物質(zhì)，且在大氣中的停留時間長、輸送距離遠，因而對人體健康和大氣環(huán)境質(zhì)量的影響更大。

現(xiàn)在，許多研究已證實顆粒物會對呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)造成傷害，導致哮喘、肺癌、心血管疾病、凝血機制異常、出生缺陷和過早死亡。此外，PM2.5極易吸附多環(huán)芳烴等有機污染物和重金屬，使致癌、致畸、致突變的概率明顯升高。老人、兒童以及心肺疾病患者是PM2.5污染的敏感人群。

2013年2月，全國科學技術(shù)名詞審定委員會將PM2.5的中文名稱命名為“細顆粒物”，也稱為“可吸入顆粒物”。

4.2 PM2.5的來源

雖然自然界的正常過程如風揚塵土、火山灰、森林火災、漂浮的海鹽、花粉、真菌孢子、細菌等也會產(chǎn)生PM2.5，但其主要來源還是人為排放。人類既直接排放PM2.5，又排放某些氣體污染物，在空氣中轉(zhuǎn)變成PM2.5。直接排放主要來自燃燒過程，比如化石燃料(煤、汽油、柴油)的燃燒、生物質(zhì)(秸稈、木柴、香煙、蚊香)的燃燒、垃圾焚燒等。在空氣中轉(zhuǎn)化成PM2.5的氣體污染物主要有二氧化硫、氮氧化物、氨氣、揮發(fā)性有機物。其他人為來源包括道路揚塵、建筑施工揚塵、工業(yè)粉塵、廚房煙氣等。

4.3 PM2.5的入腦途徑

PM2.5入腦的具體路徑還沒有完全研究透徹。目前，研究得比較詳細的通路是：超微粒子(ultrafine particles,UFP)和有毒金屬能從鼻腔上皮經(jīng)過嗅神經(jīng)到達腦部；也可通過刺激顱神經(jīng)(如三叉神經(jīng)和迷走神經(jīng))作用于腦部。其他可能的途徑是通過受損的血腦屏障循環(huán)系統(tǒng)或巨噬細胞樣細胞吞噬來自肺部的PM，使其由淋巴和體循環(huán)系統(tǒng)進入大腦[22](見圖1)。

圖1 空氣污染通過多種途徑對大腦產(chǎn)生影響

5 展望

隨著我國人口老齡化的日益嚴重，AD和帕金森病越來越成為一個嚴重的社會問題，給患者家庭和社會造成很大的負擔及壓力。

由于該類疾病早期癥狀不典型，容易被患者家屬忽視，從而失去最佳的治療時機。建立一種簡單易行的診斷方法(包括主觀檢測法)和客觀檢測法(嗅覺誘發(fā)電位)極為重要。另外，必須高度重視空氣污染對人民健康特別是對青少年腦的危害，強有力地加速環(huán)境治理。

[1]Doetsch F,Hen R.Young and excitable:the function of new neurons in the adult mammalian brain[J].Curr Opin Neurobiol,2005,15(1):121-128.

[2]Couto A,Alenuis M,Dickson BJ,et al.Molecular,anatomical, and functional organization of the Drosophila system[J].Curr Biol,2005,15(17):1535-1547.

[3]Christen-Zaech S,Kraftsik R,Pillevuit O,et al.Early olfactory involvement in Alzheimer's disease[J].Can J Neurol Sci, 2003,30(1):20-25.

[4]Vessal M,Darian-Smith C.Adult neurogenesis occurs in primate sensorimotor cortex following cervical dorsal rhizotomy[J].J Neurosci,2010,30(25):8613-8623.

[5]Nordin S,Almkvist O,Berglund B,et al.Olfactory dysfunction for pyridine and dementia progression in Alzheimer disease[J]. Arch Neurol,1997,54(8):993-998.

[6]Graves AB,Bowen JD,Rajaram L,et al.Impaired olfaction as a marker for cognitive decline:interaction with apolipoprotein E epsilon 4 status[J].Neurology,1999,53(7):1480-1487.

[7]Morgan CD,Murphy C.Olfactory event-related potentials in Alzheimer's disease[J].J Int Neuropsychol Soc,2002,8(6): 753-763.

[8]Zhu YY,Ni DF,Xu CM.Gene expression profiles in the olfactory bulb from a rat model of Alzheimer's disease[J].J Alzheimers Dis,2009,18(3):581-593.

[9]Mesholam RI,Moberg PJ,Mahr RN,et al.Olfaction in neurodegenerative disease:a meta-analysis of olfactory functioning in Alzheimer's and Parkinson's disease[J].Arch Neurol,1998, 55(1):84-90.

[10]Katzenschlager R,Lees AJ.Olfaction and Parkinson's syndromes:its role in differential diagnosis[J].Curr Opin Neurol, 2004,17(4):417-423.

[11]Wenning GK,Shephard B,Hawkes C,et al.Olfactory function in atypical parkinsonian syndromes[J].Acta Neurol Scand,1995,91(4):247-250.

[12]Scherfler C,Schocke MF,Seppi K.Voxel-wise analysis of diffusion weighted imaging reveals disruption of the olfactory tract in Parkinson's disease[J].Brian,2006,129(Pt 2):538-542.

[13]樊毅.帕金森病嗅覺障礙的研究進展[J].醫(yī)學綜述,2010,16 (16):2462-2464.

[14]Ljubimova JY,Kleinman MT,Karabalin NM,et al.Gene expression changes in rat brain after short and long exposures to particulate matter in Los Angeles basin air:Comparison with human brain tumors[J].Exp Toxicol Pathol,2013,65(7-8): 1063-1071.

[15]Calderón-Garcidue?as L,Azzarelli B,Acuna H,et al.Air pollution and brain damage[J].Toxicol Pathol,2002,30(3):373-389.

[16]Calderón-Garcidue?as L,Franco-Lira M,Henríquez-Roldán C,et al.Urban air pollution:influences on olfactory function and pathology in exposed children and young adults[J].Exp Toxico Pathol,2010,62(1):91-102.

[17]Calderón-Garcidue?as L,Mora-Tiscare?o A,Styner M,et al. White matter hyperintensities,systemic inflammation,brain growth and cognitive functions in children exposed to air pollution[J].JAlzheimers Dis,2012,31(1):183-191.

[18]Calderón-Garcidue?as L,Mora-Tiscareňo A,Ontiveros E,et al.Air pollution,cognitive deficits and brain abnormalities:a pilot study with children and dogs[J].Brain Cogn,2008,68 (2):117-127.

[19]Chambers JK,Mutsuga M,Uchida K,et al.Characterization of AβpN3 deposition in the brains of dogs of various ages and other animal species[J].Amyloid,2011,18(2):63-71.

[20]Doty RL.Olfaction in Parkinson's disease and related disorders[J].Neurobiol Dis,2012,46(3):527-552.

[21]Tj?lve H,Henriksson J.Uptake of metals in the brain via olfactory pathways[J].Neurotoxicology,1999,20(2-3):181-195.

[22]Genc S,Zadeoglulari Z,Fuss SH,et al.The adverse effects of air pollution on the nervous system[J].J Toxicol,2012,2012: 782462.

Advance in Dysosmia and the Early Neurodegenerative Diseases(review)

SHI Jiao-jiao,LIANG Zhen,ZUO Ping-ping.Institute of Basic Medical Sciences,Chinese Academy of Medical Sciences,School of Basic Medical Peking Union Medical College,Beijing 100005,China

There are a large amount of neural stem cells in the olfactory system which have an active proliferation,ongoing and directional differentiation and migration in order to adapt to the changing environment.The clinical findings showed that the early stages of some neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease all presented dysosmia.In recent years,the relationship between air pollution and dysosmia attracts public concerns.This article introduced some research progresses in this field.

dysosmia;neurodegenerative diseases;air pollution;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.04.006

R741

A

1006-9771(2014)04-0327-04

2013-11-25

2014-01-21)

國家重大科學研究計劃“973”項目(No.2010CB934002)。

中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所，北京協(xié)和醫(yī)學院基礎學院藥理室，北京市100005。作者簡介：石姣姣(1989-)，女，漢族，山東煙臺市人，碩士研究生，主要研究方向：納米藥物新劑型研究。通訊作者：左萍萍(1950-)，女，漢族，湖南長沙市人，博士，教授，主要研究方向：神經(jīng)藥理學與抗衰老。