邢雪花，謝賢和，盛莉，邱純

(海南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南海口 570311)

·臨床經(jīng)驗·

多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌療效及不良反應觀察

邢雪花，謝賢和，盛莉，邱純

(海南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南?？?570311)

目的觀察多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌的療效及毒副作用。方法48例均經(jīng)病理組織學或細胞學檢查證實的晚期膀胱癌，采用多西紫杉醇(多帕菲)75 mg/m2，d1，靜滴：順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第2～4天，21 d為一個周期，至少4個周期。結(jié)果48例患者中，完全緩解(CR)6例(12.5%)，部分緩解(PR)25例(52.08%)，穩(wěn)定(SD)15例(31.25%)，進展(PD)2例(4.17%)，總有效率(CR+PR)64.58%(31/48)，中位生存期16.7個月，1年生存率為60.42%(29/48)，2年生存率為25%。生存質(zhì)量明顯提高，占83.3%，行為狀態(tài)陽性率為42.18%，25例疼痛患者中有13例Ⅰ、Ⅱ級疼痛消失，6例Ⅲ級，5例Ⅳ級減輕至Ⅱ級。12例(25%)體重增加≥7%。無進展生存期10.8個月。生存質(zhì)量改善，毒副作用主要為白細胞下降和貧血，無治療相關(guān)死亡。結(jié)論多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌有效率高，毒副作用輕，有生存優(yōu)勢。

晚期膀胱癌；多西紫杉醇；順鉑；療效；副作用

膀胱癌是我國十大惡性腫瘤之一，是我國泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，有明顯的性別差異，男女比例4:1，好發(fā)于老年人，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。膀胱癌90%以上為移行上皮癌，其次為鱗癌、腺癌、肉瘤，極少為淋巴瘤。該病有明顯浸潤性及轉(zhuǎn)移性，發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，預后差，高危患者5年生存率僅為25%～35%，以化療為主的綜合治療成為目前治療晚期膀胱癌的重要手段。我科自2007年3月至2012年4月應用以多西紫杉醇聯(lián)合順鉑化療治療晚期膀胱癌，取得良好療效。

1 資料與方法

1.1 一般材料48例患者均經(jīng)細胞學證實為復發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期膀胱癌，其中男性39例，女性9例；Ⅲ期16例，Ⅳ期32例；年齡49～78歲，平均年齡62歲；KPS評分≥60分，預計生存期≥3個月，有可測量的客觀指標；病理類型：膀胱移行上皮癌42例，鱗癌3例，乳頭狀瘤癌變2例，未分化癌1例；組織病理學分級：G1級11例，G2級23例，G3～4級14例。其中肺轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移26例、肝轉(zhuǎn)移9例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移26例、前列腺侵犯2例。21例為首治化療患者，27例曾行手術(shù)后輔助化療(化療不含多西他賽)。化療前查血常規(guī)、肝、腎功能及心電圖均正常。

1.2 治療方法國產(chǎn)多西紫杉醇(多帕菲、齊魯制藥廠生產(chǎn))75 mg/m2，d1，靜滴60 min滴完；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，快速靜滴，21 d為一周期。應用多西紫杉醇前1 d晚上10點開始服用地塞米松7.5 mg，以后每天早上一次，連服4 d，同時予艾司唑侖2 mg睡前服改善睡眠，在用多西紫杉醇前0.5 h予苯海拉明20 mg肌注，化療前予托烷司瓊止吐，奧美拉唑抑酸，化療中行血壓檢測和心電監(jiān)護。化療期間每周查血常規(guī)兩次，白細胞＜2.0×109/L者使用粒細胞集落因子(G-CSF)。治療過程中出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制時，下一周期的用藥總量應減少20%～25%，連續(xù)應用兩個周期后評價療效。有效者化療4～6個周期。

1.3 評價標準全部患者治療前后均檢查血常規(guī)，肝、腎功能及心電圖，化療前及每兩個周期后復查盆腔彩超、CT或MRI,根據(jù)檢查結(jié)果確定可測量病灶，連續(xù)應用兩個周期后4周進行評價療效，按照WHO實體瘤療效評價標準，分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。療效需維持4周以上?？陀^有效率為CR+PR。生存時期:從化療開始至死亡或末次隨訪時間。腫瘤進展時間：從化療開始至疾病進展時間。毒副作用按WHO抗癌藥物毒副反應評價標準分為0～Ⅳ度。

1.4 臨床受益療效按行為狀態(tài)評分、疼痛及體重變化來評價[1]。①行為狀態(tài)評分陰性：治療后KPS評分較治療前減少≥20分且持續(xù)時間≥4周者：陽性：對于KPS評分為60或70分的患者，治療后KPS評分較治療前增加≥20分且持續(xù)時間≥4周者；穩(wěn)定：其他結(jié)果者。②疼痛緩解評分陽性：鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%；疼痛強度減輕≥50%者；陰性：其他結(jié)果者；③體重變化陽性：治療后體重較治療前增加≥7%，除外體腔積液的重量，且持續(xù)時間≥4周者；陰性：其他結(jié)果者。

1.5 隨訪采用復查及電話形式進行隨訪。從接受本次化療時間至死亡或隨訪結(jié)束，末次隨訪時間為2012年4月，至今仍有5例患者健在，隨訪率為100%。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，計算資料用百分率表示，無進展生存期、生存率計算采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效在可評價療效的48例患者中，完全緩解(CR)6例(12.5%)，部分緩解(PR)25例(52.08%)，穩(wěn)定(SD)15例(31.25%)，進展(PD)2例(4.17%)，總有效率(CR+PR)為64.58%(31/48)，見表1。

表1 TP方案治療晚期膀胱癌療效(例)

2.2 生存時間中位生存期16.7個月，無進展生存期(PFS)10.8個月。1年生存率為60.42%(29/48)，2年生存率為25%(12/48)。

2.3 毒副作用主要毒副作用為骨髓抑制，白細胞下降Ⅲ/Ⅳ度分別為12.50%和8.33%，貧血發(fā)生率為41.67%，血小板下降Ⅲ/Ⅳ度分別為4.17%和 0；有2例因白細胞下降出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)予G-CSF治療后好轉(zhuǎn)。非血液學毒性輕微：消化道反應輕，主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度惡心，Ⅲ/Ⅳ度分別為14.58%和2.08%，經(jīng)補液及加強止吐后緩解，不影響下一周期治療；出現(xiàn)過敏反應占2.08%，主要表現(xiàn)為輕微的顏面潮紅，皮膚騷癢，抗過敏處理后緩解；肝功能改變占16.67%，表現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高：水鈉潴留占6.25%，為輕度雙下肢、眼瞼浮腫，口服利尿后緩解；周圍神經(jīng)毒性主要為雙下肢末梢稍發(fā)麻，不影響生活，予每天兩次溫水泡腳及腺苷古胺治療后改善，脫發(fā)情況較輕，腎功能損害少，予加強補液及利尿后恢復，心律失常少見，主要為心律增快，服用美托樂爾后正常，腹瀉少見，服用蒙脫石散劑后改善，未見靜脈炎，見表2。

表2 TP方案治療晚期膀胱癌毒副反應[例(%)]

2.4 臨床受益療效48例患者治療后2個月，40例患者全身癥狀明顯改善，生存質(zhì)量明顯提高，占83.3%，有25例患者KPS評分較治療前提高20分以上，行為狀態(tài)陽性率為42.18%，25例疼痛患者中有13例Ⅰ、Ⅱ級疼痛消失，6例Ⅲ級，5例Ⅳ級減輕至Ⅱ級。28例(58.33%)體重穩(wěn)定，12例(25%)體重增加≥7%，8例(16.67%)體重下降≥7%。

3 討論

多西他賽是一個半合成的紫杉類衍生物，具有強大的細胞毒性作用。它通過促小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚使游離小管的數(shù)量顯著減少，從而抑制腫瘤細胞的分裂。它對腫瘤細胞周期的阻滯作用已得到公認，在G2、M期阻滯后，大部分細胞死亡，目前科學已證實細胞死亡方式有壞死和凋亡，且誘導細胞凋亡可能是化療藥物抗腫瘤作用的一個重要機制，bel-2蛋白是一種凋亡抑制劑，多西紫杉醇是一種有效的bel-2鱗酸化誘導劑，由于它破壞了微管的完整性，導致bel-2鱗酸化，從而誘導bel-2蛋白過度表達實體瘤細胞凋亡[2]。

順鉑為鉑的金屬絡合物，主要作用靶點為DNA，作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDP-DNA復合物，干擾DNA復制，或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合。屬周期非特異性藥，注射后廣泛分布于肝、腎、前列腺、膀胱等。主要由腎排泄，通過腎小球過濾或部分由腎小管分泌。為治療多種實體瘤的一線用藥。目前體內(nèi)和體外試驗的結(jié)果均證實多西紫杉醇與鉑類聯(lián)合應用有相互協(xié)同和相加作用，Ⅲ期臨床研究已表明，以順鉑為主的聯(lián)合化療是改善膀胱癌生存期的有效療法[3]。本組應用順鉑與多西紫杉醇聯(lián)合治療晚期膀胱癌，總有效率為64.58%，中位生存期16.7個月，無進展生存期10.8個月。1年生存率為60.42%(29/ 48)，2年生存率為25%(12/48)。其主要毒性為骨髓抑制，消化道反應及周圍神經(jīng)毒性，但發(fā)生率較低，經(jīng)處理后均恢復，無相關(guān)死亡發(fā)生。

以往M-VAC方案(甲氨蝶呤、長春新堿、阿霉素、順鉑)被認為是治療晚期膀胱癌的標準方案，其有效率可達50%～70%，但毒副作用較大，尤其老年患者難以接受[4]，該方案逐漸被吉西他濱聯(lián)合鉑類方案取代。

張治業(yè)等[5]報道應用吉西他濱與奧沙利鉑聯(lián)合化療治療晚期膀胱癌，總有效率為43.37%，Ⅲ～Ⅳ度白細胞和血小板下降率為21.43%和33.92%。Ⅲ～Ⅳ度消化道反應發(fā)生率為28.57%。本組多西他賽加順鉑在療效與毒副反應方面均顯示優(yōu)勢，順鉑分3 d用藥，消化道反應明顯下降，Ⅲ～Ⅳ度消化道反應發(fā)生率為16.67%，且費用方面也明顯低于吉西他濱與奧沙利鉑組。

陳勇等[6]報道應用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌，總有效率為48.5%，中位生存期18個月，中位治療進展時間11個月，1年生存率為58%，2年生存率為28%，Ⅲ/Ⅳ度血小板減少癥占27.3%，Ⅲ/Ⅳ度白細胞減少癥占27.3%，Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少占18.2%，Ⅲ/Ⅳ度貧血占9.1%，Ⅲ/Ⅳ度惡心、嘔吐6例占18.2%[6]。本研究運用多西他賽聯(lián)合順鉑，有效率為64.58%，較陳勇等[6]報道的總有效率(48.5%)明顯增高，中位生存期、中位治療進展時間、1年生存率及2年生存率相仿，血液毒性、消化道反應明顯減少，無Ⅳ度血小板下降及重度貧血，水鈉潴留及神經(jīng)毒性均較輕，臨床療效明顯增高。

綜上所述，多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌療效確切，其優(yōu)點是生存期長，毒性低，順鉑小劑量分次應用，不需水化，對消化道反應小，骨髓抑制輕，尤其對于年紀大，不能耐受水化的患者同樣適用。且費用較低，生存質(zhì)量提高，故其有更高的臨床應用價值，值得進一步臨床研究及推廣。

[1]Von der Maase H,Hansen S,Roberts T,et al.Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate,vinblastine,doxorubicin,and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer:results of a large,randomized,multicenter phaseⅢstudy[J].J Clin Oncol,2000,17: 3068-3077.

[2]彭磊,王臻,王慶良.多西紫杉醇誘導骨肉瘤凋亡的實驗研究[J].中華腫瘤雜志,2001,23(3):190-192.

[3]孫燕,趙平.臨床腫瘤學進展[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,2005:997-1003.

[4]Als AB,Sengelov L,Von DerMaase H.Gemcitabine and cisplantin in Locally abvanced and metastatic bladder cancer;3-or 4-week schedule[J].Acta Oncol,2007,47(1):110-119.

[5]張治業(yè),高曉會,郭雙雙,等.吉西他濱與奧沙利鉑聯(lián)合化療治療晚期膀胱癌的療效和不良反應[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學,2011,19(16): 3385-3389.

[6]陳勇,周宇紅,倉晨,等,吉西他濱聯(lián)合順鉑三周治療晚期膀胱癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志,2011,16(5):537-539.

R737.14

B

1003—6350（2014）16—2416—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.16.0941

2013-07-08)

謝賢和。E-mail：13907552506@139.com