陳盼盼，李曉艷，劉楊，李君

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)一科，湖北武漢 430000)

·循證醫(yī)學(xué)·

銀杏葉制劑聯(lián)合他汀類藥物對高脂血癥患者血脂水平影響的Meta分析

陳盼盼，李曉艷，劉楊，李君

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)一科，湖北武漢 430000)

目的系統(tǒng)評價銀杏葉制劑聯(lián)合他汀類藥物對高脂血癥患者血脂水平的影響。方法計算機檢索MEDLINE、EMbase、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、Ovid、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VlP)、中國知網(wǎng)(CNKI)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)中關(guān)于銀杏葉制劑聯(lián)合他汀類藥物協(xié)同作用于高脂血癥患者的研究，同時追索納入其參考文獻。檢索時限均為從建庫至2012年12月。根據(jù)GRADE分級方法評價納入研究質(zhì)量，用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。結(jié)果由于銀杏葉制劑屬于中成藥，未搜到相關(guān)外文文獻。故共納入9項研究，合計798例患者。對照組單獨服用他汀類藥物，實驗組在服用他汀類藥物的基礎(chǔ)上加服銀杏葉制劑。Meta分析結(jié)果顯示：治療后，實驗組與對照組血脂水平(總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇)比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD(95%CI)分別為-0.39 (-0.49，-0.29)、-0.06(-0.08，-0.05)、-0.26(-0.34，-0.17)、0.19(0.16，0.23)]。結(jié)論銀杏葉制劑聯(lián)合他汀類藥物治療高脂血癥可顯著降低患者血脂水平，臨床療效優(yōu)于單用他汀類藥物組。

銀杏葉制劑；他汀類藥物；高脂血癥；Meta分析

高脂血癥(Hyperlipidaemia，HLP)是臨床常見的心血管疾病，主要是體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)為總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)中的一種或幾種增高，或同時伴有高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。HLP是動脈粥樣硬化-血栓性疾病如冠心病、缺血性腦病等的致病性危險因素，因此對高血脂癥的干預(yù)和治療直接關(guān)系到心腦血管事件的發(fā)生與發(fā)展[1]。

銀杏葉銀杏葉味甘、澀、苦，性平，主要具有活血化瘀、斂肺平喘、止痛的作用。利用現(xiàn)代制藥工藝從傳統(tǒng)中藥銀杏的葉中提取物有效成分，從而研制成銀杏葉制劑。其有效成分主要為黃酮類物質(zhì)和萜內(nèi)脂類，根據(jù)其現(xiàn)代藥理學(xué)作用，已被廣泛應(yīng)用于臨床各科[2]。而將其與他汀類藥物聯(lián)合用于高脂血癥患者是否能明顯減低血脂，還缺乏大規(guī)模隨機對照試驗的有力支持。因此，本研究系統(tǒng)評價銀杏葉制劑聯(lián)合他汀類藥物治療高脂血癥患者的效果，以期為臨床實踐提供更多可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源計算機檢索“MEDLINE、EM-base、Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、Ovid、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VlP)、中國知網(wǎng)(CNKI)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)”等數(shù)據(jù)庫，中文檢索關(guān)鍵詞為“銀杏葉片、銀杏葉膠囊、他汀類藥物、高脂血癥”，英文為“Ginkgo leaf、Statin、Hyperlipidaemia”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對象符合診斷標(biāo)準(zhǔn)總膽固醇(TC)＞5.2 mmo1/L、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)＞3.4 mmo1/L或甘油三酯(TG)＞1.7 mmol/L，已確診為高脂血癥的患者；或經(jīng)動脈超聲確定有粥樣硬化斑塊者。

1.2.2 研究方法不管是否采用盲法的隨機和半隨機對照實驗。

1.2.3 干預(yù)措施對照組單用他汀類藥物治療患者；實驗組聯(lián)合應(yīng)用銀杏葉制劑與他汀類藥物治療患者。

1.2.4 治療結(jié)果根據(jù)一段時間后抽血檢測血脂水平反映治療效果，指標(biāo)包括TC、TG、LDL-C以及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)或不合理；(2)額外服用影響治療因果關(guān)系判斷的其他藥物；(3)評價指標(biāo)不明確；(4)重復(fù)發(fā)表；(5)實驗組與對照組數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義者。

1.4 質(zhì)量評價與風(fēng)險評估采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊中對隨機對照試驗(RCT)的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行。評價內(nèi)容包括：隨機分配的產(chǎn)生、盲法的應(yīng)用、分配隱藏的實施、數(shù)據(jù)的真實完整性、有無結(jié)果的選擇性報告和其他潛在偏倚來源。將研究質(zhì)量從高到低分為A、B、C三級：A級，低度偏倚，完全滿足上述6條標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚可能性最??；B級，中度偏倚，部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚可能性中度；C級，高度偏倚，完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚可能性為高度。

1.5 資料提取兩位研究者獨立閱讀全文后根據(jù)文題和摘要選擇相關(guān)參考文獻，并查找出其全文進行閱讀，判斷是否符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。然后對文獻的研究設(shè)計、患者、干預(yù)措施及觀察結(jié)果進行評價，選擇試驗。最后交叉核對，意見不一致時通過討論或參考第三方意見。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用RevMan 5.1版軟件進行定量綜合分析。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(Weighted mean difference，WMD)，以95%可信區(qū)間(CI)表示。研究間是否存在異質(zhì)性通過χ2檢驗確定，若P＞0.1，I2＜50%，選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；如果P＜0.1，I2≥50%，選擇隨機效應(yīng)模型。此外采用敏感性分析檢測Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，采用漏斗圖(Funnel plot)分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果根據(jù)制定的檢索策略初檢出相關(guān)文獻278篇，其中中文265篇，英文13篇。排除重復(fù)發(fā)表及非臨床研究文獻，經(jīng)閱讀文題和摘要，共納入41篇臨床對照研究；進一步閱讀全文，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終9項RCT[3-11]被納入本系統(tǒng)評價，合計798例患者。在納入的9個研究中，對照組常規(guī)治療或者停藥基礎(chǔ)上服用他汀類藥物10～40 mg。實驗組在對照組治療的基礎(chǔ)上加服不同劑量的銀杏葉制劑。其中，對照組方面，4項研究[4-5，8，10]服用他汀類藥物10 mg Qd，4項研究[3，6-7，11]服用他汀類藥物20 mg Qd，1項研究[9]服用他汀類藥物40 mg Qd；實驗組方面，6項研究[4-7，-10]為銀杏葉片，1項研究[3]為銀杏葉滴丸，1項研究[8]為銀杏葉膠囊，1項研究[11]為銀杏葉制劑。在療程方面，各研究隨訪時間4～24周不等。其中，一項研究[5]療程為4周，3項研究[4，8，10]療程為6周，1項研究[6]療程為8周，1項研究[9]療程為10周，3項研究[3，7，11]療程為24周。9項研究的檢測指標(biāo)主要為患者血脂水平，即服藥前后實驗組和對照組患者血TC、TG、LDL-C及HDL-C的變化情況。其中，9項研究均含有TC和LDL-C指標(biāo)的測定，8項研究[4-11]含有TG指標(biāo)的測定，8項研究[3-10]含有HDL-C指標(biāo)的測定，見表1。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價參考Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，9項研究[3-11]隨機分組方案明確；然而均未提及是否采用隱蔽分組及是否實施盲法，其中一項研究[3]含有失訪病例，其余均有長期隨訪的描述。此外，有2篇文獻[3，5]描述并記錄用藥不良反應(yīng)。納入文獻的質(zhì)量等級均為B級，存在偏倚可能性。

2.3 銀杏葉制劑聯(lián)合他汀類藥物對患者血脂水平影響的系統(tǒng)評價治療前，9項研究中實驗組與對照組血脂參數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可進行治療后的統(tǒng)計分析，結(jié)果如下：

2.3.1 對血TC水平的影響納入的9項研究均報道了銀杏葉制劑聯(lián)合他汀類藥物對血TC水平的影響。因各研究之間存在異質(zhì)性(I2=93%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示：治療后，實驗組與對照組血TC比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-0.39，95%CI(-0.49，-0.29)](圖1)，漏斗圖基本對稱(圖2)。

表1 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3.2 對血TG水平的影響納入的9項研究中有8篇文獻[4-11]報道了銀杏葉制劑聯(lián)合他汀類藥物對血TG水平的影響。因各研究之間存在異質(zhì)性(I2= 79%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示：漏斗圖不對稱(圖3)，提示可能存在發(fā)表偏倚，治療后，實驗組與對照組血TG比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-0.06，95%CI(-0.08，-0.05)](圖4)。

2.3.3 對血LDL-C水平的影響納入的9項研究均報道了銀杏葉制劑聯(lián)合他汀類藥物對血LDL-C水平的影響。因各研究之間存在異質(zhì)性(I2= 89%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示：治療后，實驗組與對照組血LDL-C比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-0.26，95%CI(-0.34，-0.17)](圖5)，漏斗圖不對稱(圖6)可能與樣本數(shù)量少，存在發(fā)表偏倚有關(guān)。

2.3.4 對血HDL-C水平的影響納入的9項研究中有8篇文獻[3-10]報道了銀杏葉制劑聯(lián)合他汀類藥物對血HDL-C水平的影響。因各研究之間存在異質(zhì)性(I2=81%)，可采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示：漏斗圖不對稱(圖7)，提示有發(fā)表偏倚，治療后，實驗組與對照組血HDL-C比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=0.19，95%CI(0.16，0.23)](圖8)。

圖1 治療后實驗組和對照組患者血總膽固醇水平比較及其森林圖

圖2 治療后實驗組和對照組患者血總膽固醇水平比較漏斗圖

圖3 治療后實驗組和對照組患者血甘油三酯水平比較漏斗圖

圖4 治療后實驗組和對照組患者血甘油三酯水平比較及其森林圖

圖5 治療后實驗組和對照組患者血低密度脂蛋白膽固醇水平比較及其森林圖

圖6 治療后實驗組和對照組患者血低密度脂蛋白膽固醇水平比較漏斗圖

圖7 治療后實驗組和對照組患者血高密度脂蛋白膽固醇水平比較漏斗圖

圖8 治療后實驗組和對照組患者血高密度脂蛋白膽固醇水平比較及其森林圖

2.4 不良反應(yīng)9項研究中有兩項研究[3，5]描述并記錄不良反應(yīng)。郭錦軍等[3]的研究中，兩組藥物治療的安全性均良好，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生；整個試驗中受試者依從性均很好，1例病例發(fā)生脫落情況，所有受試者治療前后血常規(guī)、肝腎功能、肌酸激酶、血糖的水平變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。金美娟等[5]的研究中65例患者在服用藥物期間，實驗組分別出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)和1例患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高，但在正常上限以內(nèi)，且未影響治療過程；對照組出現(xiàn)2例患者ALT升高，也在正常上限以內(nèi)。其余患者的尿常規(guī)、肝酶肌酸激酶、肌酐、尿素氮和血糖均在正常范圍，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。其余研究未提及藥物不良反應(yīng)情況。所有患者藥物治療依從性良好。

3 討論

脂肪代謝或運轉(zhuǎn)異常使血漿中一種或幾種脂質(zhì)高于正常稱為高脂血癥。高脂血癥是心腦血管疾病及糖尿病的危險因素。目前常用降低血脂藥物有他汀類、貝特類及煙酸衍生物。他汀類藥物主要通過競爭性抑制膽固醇合成途徑中的限速酶一羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG2CoA)還原酶，導(dǎo)致膽固醇合成受抑制，從而上調(diào)肝臟LDL-C受體，使LDL-C從血漿中清除增強；同時肝臟產(chǎn)生VLDL降低及VLDL殘粒的分解增加進而減低LDL-C水平。他汀類藥物還可不同程度地減低載脂蛋白(apo)B、甘油三酯、apoE等濃度，輕度升高HDL-C和apoA-I[12]。

銀杏葉提取物主要含有黃酮甙和銀杏內(nèi)酯等有效成分，它具有保護血管內(nèi)皮功能及改善微循環(huán)等主要作用，對治療心腦血管疾病如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及缺血性腦病具有顯著療效[13]。而銀杏葉片通過防止LDL-C氧化修飾、降低血液黏度、調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)和血脂水平等改善高脂血癥[14]。

本系統(tǒng)評價結(jié)果表明，比較對照組，他汀聯(lián)合銀杏葉制劑的實驗組明顯降低高脂血癥患者血清TC、TG、LDL-C的濃度，同時升高HDL-C的濃度。兩種藥物聯(lián)合起到了協(xié)同互補的作用，明顯改善高脂血癥患者血脂參數(shù)。但由于本Meta分析納入的研究方法學(xué)質(zhì)量較低，且例數(shù)較少，研究之間存在異質(zhì)性，估計與用藥劑量、療程長短等有關(guān)，故可能存在發(fā)表偏倚。因此，尚需開展更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、明確執(zhí)行的大樣本、多中心且長期隨訪的隨機對照試驗，以獲得更加可靠的證據(jù)從而驗證其臨床應(yīng)用價值。

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Meta analysis:influence of Ginkgo biloba extract in combination with statins treatment on blood lipid levels in patients with hyperlipidemia.

CHEN Pan-pan,LI Xiao-yan,LIU Yang,LI Jun.
People's Hospital of Wuhan University, Wuhan 430000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo systematically evaluate the influence of Ginkgo biloba extract(GBE)in combination with statins treatment on blood lipid levels in patients with hyperlipidemia.MethodsMEDLINE,EMbase, CENTRAL,Ovid,Wanfang Data,VIP,CNKI and CBM were searched for researches of Randomized Controlled Trials (RCTs)on GBE in combination with statins treatment in patients with hyperlipidemia,with time limited from the databases'establishment dates to December 2012.The bibliographies of the included researches were searched as well. Evaluated the included researches basing on the GRADE system,then performed Meta-analysis on the qualified researches by adopting RevMan 5.1.ResultsThere was no relevant foreign research since GBE belongs to Chinese medicine.Therefore nine articles were included,with a total of 798 cases.In these researches,patients in the control group were treated with just statins,while patients in the experimental group were treated with statins and GBE.The result of Meta analysis showed that there were statistically significant differences between the lipid levels(TC,TG, LDL-C,HDL-C)of experimental group and those of the control group after treatment[WMD(95%CI)were respectively-0.39(-0.49,-0.29),-0.06(-0.08,-0.05),-0.26(-0.34,-0.17),and 0.19(0.16,0.23)].ConclusionThe Ginkgo biloba extract in combination with statins treatment for hyperlipidemia can significantly reduce the patients'blood lipid levels,and it had a better clinical effect than that of the statins only treatment.

Ginkgo biloba extract;Statins;Hyperlipidemia;Meta analysis

R589.2

A

1003—6350（2014）22—3407—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1333

2014-05-04)

李曉艷。E-mail：2499466833@qq.com