呂行，趙強(qiáng)，寧鵬

(中國人民解放軍第三醫(yī)院腫瘤科，陜西寶雞 721004)

·論著·

奧沙利鉑和吉西他濱栓塞化療聯(lián)合三維適形放療治療晚期原發(fā)性肝癌療效觀察

呂行，趙強(qiáng)，寧鵬

(中國人民解放軍第三醫(yī)院腫瘤科，陜西寶雞 721004)

目的研究三維適形放療(3DCRT)與奧沙利鉑實(shí)施栓塞化療聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)治療原發(fā)性肝癌晚期患者的療效及毒副作用，為臨床上治療原發(fā)性肝癌提供參考建議。方法選取我院收治的原發(fā)性肝癌晚期患者64例，隨機(jī)分為觀察組34例和對照組30例，對照組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)加三維適形放療（3DCRT）進(jìn)行治療，觀察組采用奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)加三維適形放療(3DCRT)進(jìn)行治療。觀察并比較兩組患者的治療效果及毒副作用。結(jié)果兩組患者的近期療效比較，觀察組受益率為85.29%、對照組為83.33%，兩組療效經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.021，P＞0.05)；兩組不良反應(yīng)比較，在粒細(xì)胞減少率、血小板減少率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率方面對照組明顯高于觀察組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；周圍神經(jīng)損害發(fā)生率觀察組明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；在血紅蛋白減少率、肝功損害發(fā)生率、放射性食管炎發(fā)生率方面觀察組和對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組生存率為73.5%（25/34），中位生存期為14個月；對照組生存率為66.6%(20/30)，中位生存期為12.4個月；經(jīng)K-M檢驗(yàn)兩組生存曲線，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.017，P＞0.05)。結(jié)論三維適形放療（3DCRT）與奧沙利鉑實(shí)施栓塞化療聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)治療原發(fā)性肝癌晚期患者不能夠改變患者的生存期及療效，但是可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

三維適形放療；奧沙利鉑；吉西他濱；原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌是臨床常見惡性腫瘤之一，其多見于40～50歲人群中，男性多于女性[1]。原發(fā)性肝癌患者多伴有肝區(qū)疼痛，疼痛以持續(xù)性鈍痛、脹痛以及刺痛為主，疼痛原因與腫瘤快速生長導(dǎo)致肝包膜張力增大有關(guān)?；颊叱弁赐膺€合并全身性消化疾病及肝腫大等癥狀，此外，患者還存在肝癌轉(zhuǎn)移的威脅[2]。目前，原發(fā)性肝癌主要治療方法為手術(shù)治療和放化療，手術(shù)治療常用術(shù)式為根治性肝切除、姑息性肝切除等；放化療常用方案有三維適形放療(3DCRT)、奧沙利鉑實(shí)施栓塞化療等[3]。本文旨在研究三維適形放療(3DCRT)與奧沙利鉑實(shí)施栓塞化療聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)治療原發(fā)性肝癌晚期患者的療效及毒副作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2009年1月至2012年4月我院收治的原發(fā)性肝癌晚期患者64例，隨機(jī)分為觀察組34例和對照組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)肝穿刺病理組織學(xué)活檢確診；且均為原發(fā)性肝癌；②預(yù)計(jì)生存期超過3個月；③基本能夠耐受化療藥物，能夠很好配合本次研究。觀察組34例中男性23例，女性11例；年齡32～72歲，平均(51.4±9.6)歲；肝功能分級(Child-Pugh)：A級26例，B級8例；合并黃疸腹水25例，合并肝肺轉(zhuǎn)移7例，合并心包轉(zhuǎn)移5例，合并其他器官轉(zhuǎn)移3例。對照組30例中男性20例，女性10例；年齡31～69歲，平均(52.1±9.8)歲；肝功能分級(Child-Pugh)：A級22例，B級8例；合并黃疸腹水22例，合并肝肺轉(zhuǎn)移5例、合并心包轉(zhuǎn)移3例，合并其他器官轉(zhuǎn)移1例。兩組患者的年齡、性別、肝功能分級、合并轉(zhuǎn)移類型經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，具有較好的均衡性。

1.2 治療方法對照組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)加三維適形放療(3DCRT)進(jìn)行治療：第1、5、15天給予患者靜脈滴注吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030104)100 mg/m2；第1、4天給予患者靜脈滴注順鉑(云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043889)30 mg/m2。同時給予患者三維適形放療，操作方法如下：仰臥位，雙手交叉置于頭頂，行體部立體定位框架定位及三維激光定位操作，用以確定擺位位置及皮膚標(biāo)記。囑患者平靜呼吸，行螺旋CT掃描操作，厚層5 mm，掃描前給予患者2%泛影葡胺600 ml注射。根據(jù)CT定位劃分瘤靶區(qū)(GTV)、計(jì)劃靶區(qū)(PTV)、臨床靶區(qū)(CTV)以及危及器官。計(jì)劃靶區(qū)為臨床靶區(qū)外放5～10 mm，危及器官限量為：脊髓＜40 Gy，30 Gy≤肝臟＜50 Gy。80%等劑量線包容靶區(qū)，選用6MVX線照射，2.0 Gy/次，1次/d，每周5次，總劑量為50 Gy，5周內(nèi)完成。觀察組采用奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)加三維適形放療(3DCRT)進(jìn)行治療：第1天給予患者靜脈滴注奧沙利鉑(賽諾菲安萬特(中國)投資有限公司，國藥準(zhǔn)字J20050065)100 mg/m2，同時給予患者吉西他濱用藥，方法同上。患者加用三維適形放療，方法同上。

1.3 療效評價根據(jù)WHO規(guī)定的腫瘤最近療效標(biāo)準(zhǔn)，采用CT檢查病灶大小變化情況，將療效結(jié)果分成完全緩解(CR)：治療后腫瘤代謝消失，CT檢查病灶消失。部分緩解(PR)：腫瘤代謝FDG仍有存在，CT檢查病灶大小穩(wěn)定，臨床癥狀明顯緩解。進(jìn)展(PD)：腫瘤代謝FDG明顯增強(qiáng)，CT檢查病灶增大，臨床癥狀無改善。穩(wěn)定(NC)：上述指標(biāo)或體征無變化。受益率=(PR+CR+NC)/總例數(shù)×100%。有效率=(CR+ PR)總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)觀察兩組患者治療4周后的血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)(血小板減少率、粒細(xì)胞減少率、血紅蛋白減少率)、周圍神經(jīng)損害發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率、食管炎放射性損害發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有收集數(shù)據(jù)錄入Excel2003，在SPSS10.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或者非參數(shù)檢驗(yàn)法，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法估計(jì)生存率，兩組生存率比較采用Log-rank檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效比較觀察組受益率為85.29%、對照組為83.33%，兩組療效經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.021，P=0.983＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)比較粒細(xì)胞減少率、血小板減少率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率上對照組明顯高于觀察組，兩組數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；周圍神經(jīng)損害發(fā)生率觀察組明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；血紅蛋白減少率、肝功損害發(fā)生率、放射性食管炎發(fā)生率上觀察組和對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者的不良反比較[例(%)]

2.3 兩組患者的生存率估計(jì)患者隨訪4～24個月，觀察組生存率為73.5%（25/34），中位生存期為14個月；對照組患者生存率為66.6%（20/30），中位生存期為12.4個月；經(jīng)K-M檢驗(yàn)兩組生存曲線，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.017，P=0.897＞0.05)。兩組生存曲線，見圖1。

圖1 兩組生存曲線圖

3 討論

早期肝癌因無顯著特征而被忽視或誤診為其他肝臟疾病，導(dǎo)致大量肝癌患者錯過最佳治療時期，患者預(yù)后困難[4]。臨床根據(jù)患者肝癌病變情況及手術(shù)執(zhí)行情況將其治療方法分為手術(shù)治療、放化療和非手術(shù)性保守治療[5]。手術(shù)治療術(shù)式主要有根治性肝切除術(shù)及姑息性肝切除術(shù)；保守治療有肝動脈結(jié)扎、肝動脈化療栓塞、激光、冷凍、微波治療等；放化療治療常選用方案為三維適形放療(3DCRT)、吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)、奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)等。

吉西他濱是一種胞嘧啶核苷類似物，該物質(zhì)對DNA合成和修復(fù)過程中的脫氧核苷酸生成具有極大影響。該種藥物廣泛應(yīng)用于晚期胰腺癌、晚期非小細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、肝癌、膽管癌等腫瘤疾病的救治工作中。有調(diào)查顯示，雖然吉西他濱客觀反應(yīng)率為5%左右，但其臨床受益率達(dá)25%左右[6]。奧沙利鉑是第3代鉑類化合物，其在多種腫瘤模型系統(tǒng)，包括結(jié)直腸癌模型中，均具有廣譜抗腫瘤活性效用[7]。此外，它在順鉑耐藥腫瘤模型中也存在顯著療效。奧沙利鉑可生產(chǎn)水化衍生物作用人體DNA，誘使鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)生成，進(jìn)而抑制DNA活性，最后生成細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性[8]。三維適形放療(3DCRT)是一種采用螺旋CT定位，立體定向的放療技術(shù)，其具有極高的定向治療能力，腫瘤局部治療劑量顯著高于邊緣區(qū)，患者病灶周圍正常組織可耐受邊緣劑量，安全性極高[9]。應(yīng)用3DCRT治療晚期胰腺癌患者，放療加鞏固化療后，可以有效減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的近期臨床受益率為85.29%，與對照組的83.33%相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但觀察組患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少率、血小板減少率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率及周圍神經(jīng)損害發(fā)生率等不良反應(yīng)與對照組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。經(jīng)隨訪2年，觀察組患者的生存率為73.5%，雖然高于對照組的66.6%，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明肝癌的臨床治療中吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)加三維適形放療(3DCRT)與聯(lián)合奧沙利鉑的治療效果高于單獨(dú)治療，具有更高的臨床應(yīng)用價值，這一結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)相一致[10]。因此，臨床上對于原發(fā)性肝癌晚期患者的治療，建議采用三維適形放療(3DCRT)與奧沙利鉑實(shí)施栓塞化療聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)，能有效緩解患者的臨床不良反應(yīng)癥狀。

綜上所述，三維適形放療(3DCRT)與奧沙利鉑實(shí)施栓塞化療聯(lián)合吉西他濱(Gemox方案)治療原發(fā)性肝癌晚期患者雖然不能有效提高臨床療效和改變患者的生存期，但能有效地減少和緩解患者的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣使用。

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Clinical observation of embolism chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin combined with three dimensional conformal radiation therapy in the treatment of advanced primary liver cancer.

LV Xing,ZHAO Qiang, NING Peng.
Department of Oncology,the Third Hospital of the People's Liberation Army,Baoji 721004,Shaanxi,CHINA

ObjectiveTo study the efficacy and side effects of three dimensional conformal radiotherapy (3DCRT)combined with embolism chemotherapy with oxaliplatin and gemcitabine on the treatment of patients with advanced primary liver cancer,and provide some suggestions for the clinical treatment of primary liver cancer. MethodsSixty-four patients with advanced hepatocellular carcinoma were selected and randomly divided into observation group(34 cases)and control group(30 cases).The control group was given gemcitabine plus cisplatin(GP regimen)combined with three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT)treatment,and the observation group was treated with oxaliplatin and gemcitabine(Gemox)combined with three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT) treatment.The curative effect and side effect were compared between the two groups.ResultsThe recent curative effects in the two groups were compared.The benefit rate was 85.29%in the observation group,compared with 83.33% in the control group,with no statistically significant difference(Z=0.021,P＞0.05).Compared with the control group in adverse reactions,the rates of granulocyte decrement,platelet decrement and the incidence of gastrointestinal reaction were lower while the incidence of peripheral nerve damage rate was higher in the observation group,with statistically significant differences(P＜0.05).However,there was no difference between the two groups in the hemoglobin reduction rate and the incidences of liver damage and radiation esophagitis(P＞0.05).The survival rate was 73.5%(25/ 34)in the observation group versus 66.6%(20/30)in the control group,while the median survival time was 14 months in the observation group versus 12.4 months in the control group.There was no statistically significant difference in survival curve by K-M test between the two groups(χ2=0.017,P＞0.05).ConclusionThree dimensional conformal radiotherapy(3DCRT)combined with embolism chemotherapy with oxaliplatin and gemcitabine(Gemox regimen)in treatment of patients with primary liver cancer in advanced stages can not change their survival time and outcome,instead,it is expected to reduce the occurrence of adverse reactions.

Tree dimensional conformal radiotherapy;Oxaliplatinr;Gemcitabine;Primary liver cancer

R735.7

A

1003—6350（2014）22—3307—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1296

2014-04-29)

陜西省社發(fā)攻關(guān)項(xiàng)目（編號：2010K16-01-09）

呂行。E-mail：fl81955664711@163.com