馬楠松 龐素娟 徐 鼐 潘莉莎 林 強

MA Nan－song 1 PANG Su－juan 1 XU Nai 1 PAN Li－sha 1 LIN Qiang 2

（1.海南大學材料與化工學院，海南 海口 570228；2.海南師范大學化學與化工學院，海南 ?？?571158）

（1.School of Materials and Chemical Engineering，Hainan University，Haikou，Hainan 570228，China；2.College of Chemistry and Chemical Engineering，Hainan Normal University，Haikou，Hainan 570228，China）

目前，普遍應用的藥用空心硬膠囊的主要壁材為動物明膠，來源于動物的骨骼及毛皮。由于明膠屬于動物蛋白類物質(zhì)，遇醛類物質(zhì)易發(fā)生交聯(lián)固化反應，致使膠囊崩解時間延長，藥物的釋放性能大打折扣。

此外，由于明膠本身可被多種微生物利用，因此在目前的膠囊生產(chǎn)中多采用羥基苯甲酸酯類防腐劑作為霉菌的抑制劑，這類抑制劑的應用也給明膠空心硬膠囊的應用帶來了相關的健康問題［1，2］。特別需要提及的是，明膠膠囊不能被一些特定宗教信仰者或素食主義者接受［2，3］。

由于植物膠可以很好的克服動物明膠的缺點，因此，選用天然、植物性產(chǎn)品為原料的膠囊制品成為研究開發(fā)的熱點。目前，可用于制備植物空心膠囊的植物膠種類大致有淀粉類［4］、海藻多糖［5］、瓊脂［6］、卡拉膠［7］、果膠［8］、羥丙基甲基纖維 素［9］、結(jié) 冷 膠［8］、普 魯 蘭 多 糖［10］等 及 其 復 配 物［11］。但是，用于制備空心膠囊的植物膠市場價格大大高于動物明膠價格，限制了植物空心膠囊的應用規(guī)模。因此，迫切需要找到一種能夠大幅降低植物膠囊成本的有效方法。

瓊脂是由紅藻類植物提取的親水性膠體，主要成分為多聚半乳糖的硫酸脂，可以被用作膠凝劑、增量劑、增稠劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等等，在食品工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)、日用化工、生物工程等許多方面有著廣泛的應用［12，13］。瓊脂不溶于冷水，易溶于90℃以上的熱水。當溫度降低至40℃以下時，膠液快速形成凝膠。值得一提的是，瓊脂膠液的凝固性很強，即使其固含量在0.5%WT時，仍能夠提供較強的凝膠強度。因此，瓊脂在植物空心膠囊中可以起到凝固劑的作用。

蒙脫石是一種層狀硅酸鹽礦物，其單位晶胞由2層硅氧四面體片（T）和1層鋁氧八面體片（O）組成，屬于典型的“三明治”結(jié)構［14］。蒙脫土無臭無味、極細、土色，不溶于水和有機溶劑，但可在水中形成穩(wěn)定的懸浮液［15］。由于蒙脫土獨特的化學組成和礦物晶體結(jié)構，能起到其他化學合成藥劑輔料所不能替代的作用，可作為新藥或制劑的輔料成分。如蒙脫土在疾病的治療中可以降低藥物的毒副作用，減少用藥劑量，增強藥物的藥理活性，調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)的釋放速度，減少刺激性藥物對胃腸道的副作用等［16］。

本研究選擇瓊脂作為膠囊的凝固劑，與價格低廉的無機蒙脫土復配制備空心膠囊，研究配比及工藝條件對空心膠囊成型性能的影響。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

1.1.1 材料與試劑

無機蒙脫土：鈉基，美國Nanocor公司；

技術瓊脂粉：廣東環(huán)凱微生物科技有限公司。

1.1.2 主要儀器設備

精密增力電動攪拌器：JJ－1型，常州澳華儀器有限公司；

集成式恒溫加熱器：DF－101S型，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；

電子分析天平：AUY220型，日本島津Shimadzu公司；

電熱恒溫鼓風干燥箱：DHG－9240A型，上海一恒科學儀器有限公司；

游標卡尺：M302703型，北京量具刃具廠；

管厚規(guī)：BC07型，威海市量具廠有限公司；

旋轉(zhuǎn)黏度計：DVⅡpro＋型，美國Brookfield公司；

智能崩解儀：BJ－2A型，天津創(chuàng)興電子設備有限公司。

1.2 膠囊成型工藝流程

無機蒙脫土、瓊脂粉→溶膠→養(yǎng)膠保溫→蘸膠成型→干燥→拔殼、切割、整理→成品

（1）溶膠：稱取一定量的鈉基蒙脫土及瓊脂粉加入到去離子水中，恒溫水浴條件下加熱并機械攪拌一段時間，使之形成均勻的復配膠液。

（2）養(yǎng)膠保溫：將上述膠液在60℃下靜置一段時間使之消泡，得到穩(wěn)定的復配膠液。

（3）蘸膠成型：采用一對0＃模具（殼體模具和殼冒模具各一副）進行蘸膠成型試驗，將模具緩慢浸入60℃的膠液中，等待6～8 s后，慢慢將模具提起，離開膠液面，翻轉(zhuǎn)模具數(shù)次使之冷卻成型。

（4）干燥：將帶膠模具置于烘箱內(nèi)干燥，60℃下干燥40 min。

（5）拔模及套合：采用專用拔鉗將干燥好的空心膠囊殼從模具中拔出，按一定長度進行裁剪后，套合，得到一組完整的空心膠囊殼。

1.3 試驗方法

1.3.1 試驗設計

（1）共混比例對蘸膠膠液黏度的影響：配制蒙脫土（MMT）—瓊脂（AR）復配膠液，膠液固含量保持在7%，蒙脫土與瓊脂共混比例分別為90／10，80／20，70／30，60／40，50／50，在90℃恒溫水浴條件下攪拌溶膠60 min，降溫至60℃，靜置養(yǎng)膠40 min后，60℃下測定膠液黏度。

（2）溶膠溫度對蘸膠膠液黏度的影響：固定復配膠的固含量為7%，無機蒙脫土與瓊脂的共混比例為70／30，分別在70，75，80，85，90℃的恒溫水浴條件下攪拌溶膠60 min，降溫至60℃左右靜置養(yǎng)膠40 min后，60℃下測定膠液黏度。

（3）溶膠時間對蘸膠膠液黏度的影響：固定復配膠的固含量為7%，MMT與AR的共混比例為70／30，在90℃恒溫水浴條件下攪拌溶膠，溶膠時間分別為0，20，40，60，80 min，降溫至60℃靜置養(yǎng)膠40 min，60℃下測定膠液黏度。

（4）養(yǎng)膠時間對蘸膠膠液黏度的影響：固定復配膠的固含量為7%，MMT與AR的共混比例為70／30，在90℃恒溫水浴條件下攪拌溶膠40 min，降溫至60℃靜置養(yǎng)膠，養(yǎng)膠時間分別為0，20，40，60，80 min，60℃下測定膠液黏度。

1.3.2 蘸膠膠液黏度的測定 使用博力飛黏度計測定。

1.3.3 膠液凝膠強度的測定 將底面面積約1 cm2的玻璃棒垂直固定在一支架上，與托盤天平左盤燒杯里的凝膠表面接觸，天平右端添加砝碼直至20 s內(nèi)凝膠表面破裂，此時砝碼的質(zhì)量即為凝膠強度［12］。

1.3.4 凝膠的熔化溫度測定 采用落球法進行測定。預先在試管中制備一定體積的凝膠，在凝膠表面放入一鋼球并插入溫度計密封試管，溫度計的水銀泡盡量與鋼球接近以減少試驗誤差。以1℃／min的升溫速度對試管凝膠水浴加熱。鋼球下落時的溫度即為凝膠的熔化溫度［12］。

1.3.5 膠囊成型快慢及壁厚 成型快慢用凝膠形成時間表征，采用計時器記錄從蘸模至溶膠凝固所需的時間。膠囊壁厚由數(shù)顯卡尺和管厚規(guī)測定。

2 結(jié)果與討論

2.1 共混比例對膠囊成型的影響

MMT／AR共混比例對膠囊成型性能的影響較為顯著。由表1可知，隨著AR在總固含量中所占比例的增加，膠液黏度、膠囊壁厚、凝膠強度及凝膠熔化溫度均明顯增大。當AR所占比例在30%及以上時，所制備出的膠囊壁厚達到國標要求、且蘸膠成型過程所需的時間小于2 s。但當復配體系中AR與MMT的共混比例達到50／50時，所制備出的膠囊壁厚過厚且厚度不均勻，此時的復配膠液黏度達到6 576 mPa·s，復配膠的凝膠強度高達125 g／cm2，膠液流動性差、凝固太快使得蘸膠過程不易控制?？紤]到綜合因素，最后選擇MMT與AR共混比例為70／30作為制備膠囊的最佳原料配比。

2.2 溶膠溫度對膠囊成型的影響

表1 共混比例對膠囊成型性能的影響Table 1 Effect of blending ratio on the processability of capsule

由表2可知，當溶膠溫度低于85℃時，所制備的復配膠液無法蘸膠成型，而溶膠溫度為85℃時，雖然可以蘸膠成型，但膠囊殼壁厚較薄、表面粗糙、強度差易碎，只有溶膠溫度達到90℃時才能制備出成型好、壁厚均勻達標的空心膠囊殼。這可能是由于低于90℃時，AR在水中的溶解性較差，膠液中仍有部分AR未溶解，導致膠液的凝固力不足所致。由此確定制備MMT—AR復配膠液的最佳溶膠溫度為90℃。

表2 溶膠溫度對膠囊成型性能的影響Table 2 Effects of dissolving temperature on processability of capsule

2.3 溶膠時間對膠囊成型的影響

由表3可知，膠囊壁厚隨溶膠時間延長變化不大，復配膠凝膠強度及凝膠熔化溫度隨溶膠時間的變化趨勢一致。隨著溶膠時間的增加，膠液的黏度先增大后減小，在溶膠40 min時出現(xiàn)最大值，之后隨著溶膠時間的延長，膠液黏度減小。這是由于隨著溶膠時間的增加，瓊脂逐漸溶解，膠液黏度不斷增大。當溶膠時間達到40 min后，隨著溶膠時間的繼續(xù)延長，瓊脂多糖分子鏈在高溫下開始出現(xiàn)部分降解，導致膠液黏度開始降低。而復配膠凝膠強度隨溶膠時間的變化趨勢與黏度的變化趨勢相同，同樣在溶膠時間為40 min左右時出現(xiàn)拐點。綜上所述，選擇溶膠時間40 min為宜。

2.4 養(yǎng)膠時間對膠囊成型的影響

表3 溶膠時間對膠囊成型性能的影響Table 3 Effect of dissolving time on processability of capsule

由表4可知，膠囊壁厚隨膠液養(yǎng)膠時間延長變化不大，但在養(yǎng)膠40 min后膠囊壁厚開始變薄。隨著養(yǎng)膠時間的增加，膠液的黏度緩慢增大，但在養(yǎng)膠40 min后，膠液黏度出現(xiàn)急劇增大的趨勢。這是因為開始養(yǎng)膠時，復配體系中的瓊脂多糖大分子鏈相互碰撞結(jié)合而形成氫鍵及纏結(jié)點，隨著養(yǎng)膠時間的延長，氫鍵及纏結(jié)點不斷增多，導致膠液黏度不斷增多，當養(yǎng)膠時間超過40 min后，這些氫鍵及纏結(jié)點急劇增多，有進一步形成物理交聯(lián)網(wǎng)絡的趨勢，導致膠液黏度開始出現(xiàn)突變。與之相比，膠液的凝膠強度在養(yǎng)膠20 min后，達到最大值，之后隨著養(yǎng)膠時間的延長，其強度出現(xiàn)一定程度的降低。綜合考慮，選擇養(yǎng)膠時間在40 min為宜。

表4 養(yǎng)膠時間對膠囊成型性能的影響Table 4 Effect of holding time on processability of capsule

3 結(jié)論

本試驗以MMT和AR為主要原料，通過膠液蘸模法制備了MMT—AR空心膠囊殼。與傳統(tǒng)植物膠囊制備工藝相比，該法在AR植物膠液中引入無機組分——鈉基蒙脫土作為填充劑，大大降低了原料成本。通過考察和研究蒙脫土的加入及工藝條件對膠液膠囊成型性能的影響，得到了最佳配比及成型工藝為當總固含量為7%WT時，MMT與AR共混比例為70／30，在90℃的溶膠溫度下恒溫攪拌溶膠40 min，60℃下養(yǎng)膠40 min。在該工藝條件下制備出的二元復配膠囊成型性能好、外觀為亞光半透明、壁厚在0.08至0.12 mm之間，符合國家藥典對膠囊壁厚的要求。

另外，本研究還一些不足之處，如一般來說，模具的溫度越低，越有利于膠液的蘸膠定型，但由于實驗室條件所限，不能很好地調(diào)節(jié)模具的溫度，因此本試驗暫不考慮模具溫度對蘸膠成型的影響。這都將留待以后進一步研究討論。

1 青島益青藥用膠囊有限公司.一種纖維素和植物多糖膠囊及制備方法：中國，101317831［P］.2008－12－10.

2 吳國慶.一種新型植物膠囊膜材料及其生產(chǎn)方法：中國，101406704［P］.2009－04－15.

3 石海峰，寧周云.一種用于制備植物空心硬膠囊的組合物及膠囊的制備方法：中國，101167705［P］.2008－04－30.

4 Vilivalam V D，Illum L，Iqbal K.Starch capsules：an alternative system for oral drug delivery［J］.PSTT，2000，3（2）：63～69.

5 張東.褐藻膠植物腸溶空心硬膠囊制備技術［D］.青島：中國海洋大學，2010.

6 吳佩.海藻多糖植物復合膠成膜性及其性能評價［D］.青島：中國海洋大學，2010.

7 張小菊，姜發(fā)堂.植物硬空心膠囊成型工藝研究［J］.食品科技，2008，33（12）：60～62.

8 徐錚奎.非明膠膠囊外殼原料研究開發(fā)新進展［J］.中國制藥信息，2001，17（6）：19～20.

9 Ogura T，F(xiàn)uruya Y，Matsuura S.HPMC capsules－an alternative to gelatin［J］.Pharm.Technol.Eur，1998，10（11）：32～42.

10 相茂功，鄧長江，郭學平，等.普魯蘭糖在食品工業(yè)中的應用進展［J］.食品與藥品，2008，10（1）：67～69.

11 郭衛(wèi)強，唐鶴生.新型海洋植物硬空心膠囊的研制［J］.食品與機械，2012，28（1）：235～237.

12 李琴梅，戚勃.瓊脂的物化特性及其在食品工業(yè)中的應用［J］.中國食品添加劑，2009（6）：170～174.

13 張良，王燕斐，劉宏生，等.天然植物高分子藥用膠囊的研究與發(fā)展［J］.高分子學報，2013（1）：1～10.

14 王桂芳，呂憲俊，邱俊，等.膨潤土作為藥用輔料的研究現(xiàn)狀［J］.金屬礦山，2009（8）：174～178.

15 趙兵，王國清.膨潤土在藥學中的應用［J］.沈陽藥科大學學報，2000，17（5）：387～390.

16 翟永功.蒙脫石藥劑輔料：中國，1326787［P］.2001－12－19.