周曉瑩，陳用庚，葉青，鄭冼華，賴有行

（廣東省婦幼保健院檢驗科，廣東 廣州 510010）

·論著·

新生兒先天性甲狀腺功能低下癥篩查切值探討

周曉瑩，陳用庚，葉青，鄭冼華，賴有行

（廣東省婦幼保健院檢驗科，廣東 廣州 510010）

目的確立本實驗室篩查的新生兒先天性甲狀腺功能低下癥(CH)促甲狀腺素(TSH)的陽性召回切值。方法采用時間分辨鑭系熒光免疫(DELFIA)技術對出生72 h后的新生兒足跟全血血片進行TSH的檢測，將124 242例新生兒CH篩查的數(shù)據(jù)匯總，利用數(shù)據(jù)統(tǒng)計軟件SPSS18.0的ROC分析法，對初篩及確診數(shù)據(jù)進行科學分析。結果ROC分析法確定的CH篩查陽性召回切值為9 mU/L，其靈敏度為100.0%，特異度為98.7%，篩查陽性率為2.7‰。結論篩查陰性部分即TSH小于9 mU/L的確診數(shù)據(jù)對切值確定存在影響，本實驗室新生兒先天性甲狀腺功能低下癥篩查的最佳召回切值為9 mU/L。

新生兒先天性甲狀腺功能低下癥；促甲狀腺素；切值

我國每年有80～120萬新發(fā)的出生缺陷病例，其中先天性甲狀腺功能低下癥(Congenital hypothyroidism，CH)是目前國內外最常見的新生兒先天性代謝疾病之一[1]。對新生兒進行先天性甲狀腺功能低下癥的篩查，是為了在小兒出現(xiàn)癥狀之前進行診斷和治療，避免造成不可逆的損害，是降低殘疾兒發(fā)生率的重要措施[2]。目前，新生兒先天性甲低主要篩查方法為定量測定干血片上促甲狀腺激素(TSH)值，然后與實驗室陽性切值進行比較，篩查結果高于實驗室切值為篩查陽性，其中，篩查切值的確定是影響篩查質量的一個重要環(huán)節(jié)[3]。選擇理想的TSH切值及召回參考值可減少漏診、誤診的發(fā)生及減少召回復查率[4]。筆者對本篩查中心2008-2011年度的124 242例新生兒CH篩查的數(shù)據(jù)進行匯總，并對新生兒CH篩查中TSH的不同臨界值進行了研究和探討，以確立適合本篩查中心的篩查切值。

1 材料與方法

1.1 血樣采集樣品來自2008年1月至2011年7月本院以及其他合作醫(yī)療機構所出生的新生兒，共計124 242例。于新生兒出生72 h后采足跟血，吸附于特定的S&S903濾紙，自然晾干后裝入塑料袋密封，2℃～8℃冰箱保存，按規(guī)定時間送到篩查中心。

1.2 試劑、儀器及方法采用時間分辨鑭系熒光免疫分析法(DELFIA)進行TSH檢測。測定儀器為芬蘭Wallac公司生產(chǎn)的DELFIA-1234型分析儀。試劑為該公司提供的新生兒TSH檢測試劑盒，并嚴格按試劑盒內說明書操作。以TSH≥9 mU/L(按試劑說明書建議)為限，對初篩TSH值≥9 mU/L的進行召回確診，確診采用化學發(fā)光法檢測血清中的促甲狀腺素(TSH)、三碘甲狀腺原氨(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)。

1.3 數(shù)據(jù)收集收集并錄入所需初篩及確診數(shù)據(jù)，以樣品號、初篩數(shù)據(jù)、確診數(shù)據(jù)等為變量建立SPSS18.0數(shù)據(jù)庫。

1.4 數(shù)據(jù)分組及統(tǒng)計為了確定篩查切值，并了解初篩陰性即TSH<9 mU/L對切值確定的影響，將初篩陰性共23 199例假定全為非CH，按一定比例加入已召回確診數(shù)據(jù)，分成四組。分組方法為：保持TSH≥9 mU/L的數(shù)據(jù)不變，只增加TSH<9 mU/L的數(shù)據(jù)量。四組數(shù)據(jù)總例數(shù)分別為231例、3 846例、6 352例、12 770例，頻數(shù)分布見表1。應用SPSS18.0軟件分別對四組數(shù)據(jù)進行靈敏度、特異度分析并繪制ROC曲線。

表1 四組TSH數(shù)據(jù)分組圖(例)

2 結果

在124 242例新生兒中，篩查TSH值≥9 mU/L的合計342例，篩查陽性率為2.7‰。對篩查陽性的可疑患兒進行召回確診，共召回231例，召回率為67.5%。根據(jù)確診標準，確診CH 71例，檢出率為1:1 750。

利用SPSS數(shù)據(jù)統(tǒng)計軟件對各組新生兒TSH值進行ROC曲線分析，得出ROC的各項指標。見圖1和表2。在第1組數(shù)據(jù)中,當篩查切值為18 mU/L時，Se=0.718、1-Sp=0.837，Se+Sp出現(xiàn)最大值為1.556，即最佳篩查切值為18 mU/L。曲線下面積AUC為0.833，標準誤為0.031。同樣運行其他幾組數(shù)據(jù)，分別輸出其對應的Se和1-Sp值，從表2中均可查到。由于目前采用的TSH的切值多在8～20 mU/L[4-6]之間，故本表僅列出從TSH切值為7～20 mU/L的各項指標。如作99%百分數(shù)法確定的篩查切值為8.25 mU/L。

圖1 第1組數(shù)據(jù)所生成的ROC曲線

表2 四組數(shù)據(jù)ROC指標

3 討論

我國新生兒先天性甲狀腺功能低下癥的篩查通常采用TSH為指標，而TSH切值的正確選取決定了整個篩查的質量，切值太高容易漏診，太低召回的工作量則大大增加。理想的切值既要有較高的靈敏度，又要有較大的特異度。以往通常取99%的可信限為切值，但無法具體表達其敏感性和特異性的關系，且使用百分位數(shù)法確定的篩查切值的陽性結果為多因素所致，CH只是其中一個影響因素，應用ROC曲線法是針對CH這一種疾病進行研究制定臨界點[7]，故百分位數(shù)法確定與ROC曲線法確立的切值會存在差異，并且利用ROC曲線法確定篩查切值更為適合、更加全面，可優(yōu)先考慮應用于對切值的分析和探討。

應用ROC工作曲線能將敏感性和特異性兩者進行綜合評價，一般以ROC曲線距離左上角最近處作為兼顧敏感度和特異度的臨界點，或敏感度和特異度之和最大值對應的臨界點，以該點作為區(qū)別正?；虍惓５呐R界點[7]。以召回確診數(shù)據(jù)(第1組)作ROC曲線分析，當TSH切值為18 mU/L時，篩查實驗Se+Sp出現(xiàn)最大值1.556，與黃歐平等[4]以及朱文斌等[5]所報道的切值相近。但與利用99%百分數(shù)法確定的篩查切值8.25 mU/L有較大差距。筆者認為百分位數(shù)法與ROC曲線法確定篩查切值應是一致的，百分位數(shù)法確定的切值與組1切值存在的差異主要源于篩查陰性部分的確診數(shù)據(jù)缺失，從而造成切值升高。

為了解初篩陰性的數(shù)據(jù)缺失對切值確立的影響，筆者將初篩陰性假定全為非CH，將數(shù)據(jù)分成四組，并分別對其進行ROC曲線分析。結果顯示，當TSH≥9 mU/L的數(shù)據(jù)不變時，隨著TSH<9 mU/L的數(shù)據(jù)逐漸增加，靈敏度和特異度之和由第1組TSH=18 mU/L時最佳，Se=0.718，1-Sp=0.163，AUC為0.833，移至第4組TSH=9 mU/L，Se=1.00，1-Sp=0.013，AUC=0.998。Se+Sp最大值不斷向TSH值低的方向移動，其最佳值向9 mU/L靠近，并且趨向恒定。從曲線下的面積來看,其AUC也從0.833上升至0.998，說明初篩陰性的數(shù)據(jù)對切值的確立有明顯影響。

鑒于18 mU/L并不適合作為篩查切值，而報道先天性甲狀腺功能低下患兒血TSH值正常者為小概率事件(1:100 000)[8-9]。將初篩陰性假定全為非CH，并加入到切值確定中，該做法所引起的假陰性對篩查切值的影響較小。故采用加入初篩陰性數(shù)據(jù)后確定的篩查切值9 mU/L(Se=1.00，1-Sp=0.013，篩查陽性率為2.7‰)更具代表性，9 mU/L適合作為本實驗室切值。

目前，由于國內對于新生兒先天性甲狀腺功能低下癥的篩查并沒有確定一個全國性的篩查切值，這使得各地新生兒先天性甲狀腺功能低下癥的切值并不統(tǒng)一，江西省婦幼保健院新生兒疾病篩查中心采用TSH>15 mU/L為篩查切值[4]；顧學范[10]認為TSH的切值為應為10 mU/L，高于或接近切割點的標本建議復測。究其原因，篩查切值會因實驗方法的不同及人群和地域的不同而有所變化，故在沒有全國性的篩查切值的前提下，確立一個適合自己實驗室的篩查切值有其必要性。

[1]孔元原,張玉敏,裘蕾,等.北京市20年新生兒疾病篩查回顧性分析[J].中國新生兒科雜志,2011,26(2):87-90.

[2]江劍輝.新生兒疾病篩查概況[OL].http://www.gdnsn.com/xingsajiesao/xsgk.htm.2008-10-15.

[3]黃爍丹.先天性甲狀腺功能減低癥的早期診斷和治療[OL].http:// www.gdnsn.com/xingsajiesao/ch.htm.2008-10-15.

[4]黃歐平,羅堅真,黃維新.江西省新生兒先天性甲狀腺功能低下癥促甲狀腺素切值及參考值的探討[J].中國兒童保健雜志,2003,11 (5):333-334.

[5]朱文斌,鄭玉蘭,王旌,等.新生兒甲低篩查TSH切值的討論[J].中國婦幼保健,2009,24(4):503-504.

[6]王楓,黃志華,楊蓉,等.ROC曲線在新生兒先天性甲低篩查中的應用[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學,2007,34(8):1145-1149.

[7]李萍.臨床實驗室管理學[M].北京:高等教育出版社,2006: 51-52.

[8]American Academy of pediatrics.Newborn screening for Congenital hypothy-roidism:Recommended guidelines[J].Pediatrics,1993, 91:1203-1209.

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[10]顧學范.新生兒疾病篩查[M].上海:科學技術文獻出版社,2003: 276.

Exploration on cut off value of neonatal congenital hypothyroidism(CH)screening.

ZHOU Xiao-ying,CHEN Yong-geng,YE Qing,ZHENG Xian-hua,LAI You-xing.Department of Clinical Laboratory,Guangdong Women and Children Hospital,Guangzhou 510010,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo establish the cut-off value of positive recall for newborn congenital hypothyroidism(CH)thyrotropin(TSH)in the screening laboratory.MethodsScreened the TSH of full heel blood for 72-hours-old neonate by time-resolved lanthanide fluorescence immunoassay(DELFIA)technology,then collected the CH screening data of 124 242 cases of neonate,scientifically analyzed the initial screen and diagnose data with method of receiver operating characteristic curve(ROC)of data statistical software SPSS18.0.ResultsThe best cut off value of TSH calculated by ROC analysis was 9 mU/L,and the sensitivity and specificity was 89%and 90%,and the recall rate was 0.27%.ConclusionThe diagnose data of negative(TSH under 9 mU/L)has significant effect on result,and the best cut off value of TSH is 9 mU/L.

Neonatal congenital hypothyroidism;Thyrotropin;Cut-off value

R722

A

1003—6350（2014）07—0989—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.07.0383

2013-09-29)

周曉瑩。E-mail：joexy0@163.com