他汀類藥物是目前應(yīng)用最為廣泛和有效的降脂藥物，除了有效的降脂作用外，其對機體尤其是心血管系統(tǒng)的多效性經(jīng)過多項試驗而逐漸被人們所認(rèn)識，尤其是其減輕炎癥、抗氧化、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗血栓與血流流變學(xué)改善作用、抑制平滑肌細(xì)胞增生、新生內(nèi)膜細(xì)胞增殖以及免疫系統(tǒng)調(diào)控作用。此外，國外已有開展有關(guān)于他汀對衰老基因表達(dá)的影響以及各項對衰老因素的相關(guān)研究。

衰老是人類生命過程中整個集體形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能逐漸衰退現(xiàn)象的總稱，是生命過程的必然規(guī)律，不可抗拒。統(tǒng)計表明，目前我國人口老齡化的速度正是發(fā)展最快的時期，老年人口高齡化日益明顯，所以21世紀(jì)我們面臨著艱巨的養(yǎng)老和抗衰老任務(wù)。衰老是一個復(fù)雜且最具有吸引力生物現(xiàn)象，目前隨著衰老研究及分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，衰老機制的研究已經(jīng)從細(xì)胞水平、亞細(xì)胞水平逐漸走向分子與基因水平，現(xiàn)已有研究表明，衰老是一個由基因調(diào)節(jié)的過程，是預(yù)先設(shè)定的，當(dāng)前比較肯定的如klotho基因等抗衰老基因， 但衰老也受環(huán)境因素以及生活方式的影響[1] 。

顯而易見，他汀的多效性和衰老機制間有著千絲萬縷的聯(lián)系，本文將簡略介紹總結(jié)國內(nèi)外各種研究以及資料表明他汀類藥物對衰老基因的影響以及可能的機制。

1 Klotho 基因

Klotho基因是在1997年被首次定義為是一種參與抑制多種衰老表現(xiàn)型的基因。研究表明，Klotho基因表達(dá)缺陷的老鼠產(chǎn)生了一種類似于人類衰老的綜合征，包括壽命縮短、不育、動脈硬化、皮膚老化、骨質(zhì)疏松和肺氣腫。這個基因編碼的一種膜蛋白參與連接類似于β-糖苷酶的酶類。Klotho基因產(chǎn)物可能作為調(diào)節(jié)體內(nèi)衰老以及年齡相關(guān)疾病的發(fā)病率的部分信號傳導(dǎo)的功能[2]。因此增加klotho基因表達(dá)有著廣闊的抗衰老的臨床意義。而研究表明，在大鼠的髓質(zhì)內(nèi)層集合管的上皮細(xì)胞細(xì)胞（IMCD3）中，他汀是能夠通過抑制小GTPase，RhoA而正向調(diào)節(jié)klotho基因的mRNA表達(dá)，并且是呈劑量依賴的。而且，經(jīng)過他汀預(yù)處理可改善因血管緊張素II而致klotho mRNA表達(dá)減少[3， 4] ，另有研究表明他汀可通過長期抑制一氧化氮合成酶來改善Klotho基因的表達(dá)和改善動脈粥樣硬化[5]。

2 Bcl-2基因

Bcl - 2 即細(xì)胞凋亡抑制基因 ，Bcl - 2 家族是一組原癌基因蛋白 ，包含抑制和促進細(xì)胞凋亡二類功能相反的一組蛋白質(zhì)[6] 。根據(jù) Bcl - 2家族成員結(jié)構(gòu)和功能的不同可分為二大類：抑制凋亡的家族成員（包括Bcl - 2、 Bcl - xl 等）和促進凋亡的家族成員（包括Bcl - xs、 Bax、 Bak、 Bid、 Bad 等）[7-9] 。

2.1 他汀可增加 bc1-2 表達(dá)

Bcl - 2 作為人體第一個公認(rèn)的長壽基因 ，但具體機制尚不完全清楚，bcl-2 與bax 分別以同源二聚體形式存在， bax 蛋白自身可形成同二聚體， 也可與 bcl-2 組成異二聚體， 前者能促進細(xì)胞凋亡的發(fā)生， 而后者則能阻止 bax 的促凋亡作用。當(dāng)細(xì)胞內(nèi) bcl-2 基因表達(dá)增加時， bcl-2 與 bax 形成的異二聚體增加， 抑制 bax 同二聚體的形成， 阻止bax 蛋白的促凋亡作用[10， 11] 。國內(nèi)有研究表明，生理條件下 bcl-2 與 bax 未被激活參與細(xì)胞凋亡活動； 而大鼠腦缺血再灌注后梗死灶周圍細(xì)胞 bcl-2和 bax 表達(dá)顯著增多， 表明腦缺血同時誘導(dǎo) bcl-2 和bax表達(dá)， 說明了 bcl-2 和 bax 表達(dá)并參與了腦缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的損傷過程。而他汀治療后bcl-2 陽性細(xì)胞百分率增加和其蛋白表達(dá)均增加， 而bax陽性細(xì)胞百分率和其蛋白表達(dá)降低。表明阿托伐他汀可能通過增加 bc1-2 表達(dá)， 降低 bax表達(dá)， 從而對細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抑制作用， 減輕神經(jīng)元的缺血損傷[12] 。也有研究顯示器對心肌缺血再灌注能起到保護作用，其途徑多樣，其中主要一條就是促進bcl-2基因的表達(dá)并減少bax基因表達(dá)，來抑制心肌細(xì)胞凋亡[13] 。

2.2 他汀可減輕血管內(nèi)膜增厚，改善血管老化。

眾所周知，衰老的標(biāo)志之一就是血管老化。而血管老化的結(jié)構(gòu)和功能的病理學(xué)變化最主要的表現(xiàn)就是血管內(nèi)膜增厚[14] 。有研究表明，他汀可通過調(diào)節(jié)Bcl-2以及RhoA異戊烯化來誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡， 該研究發(fā)現(xiàn)一定劑量的脂溶性他汀在增長的血管平滑肌細(xì)胞中可上調(diào)BAX而下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，并且與劑量相關(guān)，而水溶性他汀沒有這個作用[15] 。

對衰老的研究一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的最為基本和重要的問題之一 ，但細(xì)節(jié)一直知之甚少。在各國科學(xué)家不懈努力過去的多年努力下 ，盡管已經(jīng)取得了很大進展，關(guān)于衰老的端粒學(xué)說已經(jīng)得到了學(xué)術(shù)界來至世界的認(rèn)同，但是對衰老機制的了解尚欠全面，且對如何抗衰老的有效方法的認(rèn)識仍十分有限，而他汀這個具有良好調(diào)脂作用的藥物，隨著對該藥物的研究，其多效性也得到了國內(nèi)外大量研究顯示的肯定，但其機制仍在進一步深入研究中，然而由于他汀可降低正常水平的膽固醇，故其對類固醇類激素的影響尚不明確，雖然國際以及國內(nèi)相關(guān)研究多數(shù)臨床實驗提出他汀不會對相關(guān)激素有不利影響，但仍需進一步證實。目前國際以及國內(nèi)的研究從抗衰老的作用去考慮，已經(jīng)有了相當(dāng)?shù)淖C據(jù)，但仍欠缺全面、系統(tǒng)和深入。展望未來，進一步深入研究他汀類藥物對機體衰老的影響是具有重要臨床意義。

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