【摘要】近年來，乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)，是女性中最常見的惡性腫瘤之一，有研究認(rèn)為其發(fā)生受遺傳、環(huán)境、飲食、肥胖、病毒感染等多種因素的影響。瘦素作為肥胖基因的編碼產(chǎn)物，主要由脂肪組織分泌，經(jīng)其受體作用于各個(gè)靶器官，可抑制食欲并參與能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫反應(yīng)，作為脂肪因子之一的瘦素，在各種實(shí)驗(yàn)中被證明可以刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、侵襲及血管生成，表現(xiàn)出增加腫瘤惡性生物學(xué)行為的能力，本文就瘦素在乳腺癌中的作用及其相關(guān)性進(jìn)作一綜述。

【關(guān)鍵詞】瘦素；瘦素受體；乳腺癌；細(xì)胞增殖

【中圖分類號(hào)】R392.11 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）

09-0186-01

1 瘦素及瘦素基因

瘦素（Leptin）

是一種由白色脂肪組織分泌的蛋白類激素，人瘦素基因由定位于7q31.3的肥胖基因（obese gene， ob基因）

編碼，肥胖基因全長(zhǎng)約20kb，是一條由兩個(gè)內(nèi)含子、三個(gè)外顯子組成含167個(gè)氨基酸密碼的DNA序列 [1]。除皮下脂肪、大網(wǎng)膜、腸系膜、后腹膜有較高表達(dá)外，棕色脂肪、骨骼肌、胃上皮、胎盤、卵巢、乳腺、胎兒心臟和成骨組織等也有少量合成。Leptin的分泌有明顯的晝夜節(jié)律性，呈脈沖式分泌，分泌水平在夜間8點(diǎn)至次日血液中的Leptin，其代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出體外，此過程遵循Michaelis-Menten動(dòng)力學(xué)的飽和過程 [2]。瘦素不僅可以抑制食欲、參與調(diào)節(jié)能量代謝和神經(jīng)-內(nèi)分泌，而且通過調(diào)節(jié)血管新生、細(xì)胞增殖、凋亡、免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)參與腫瘤的發(fā)生、形成、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

2 瘦素及其受體在乳腺癌組織中的表達(dá)

乳腺癌組織中瘦素及其受體的表達(dá)是否與乳腺癌相關(guān)得到研究人員的廣泛關(guān)注。Revillion等發(fā)現(xiàn)[3]乳腺癌上皮細(xì)胞對(duì)瘦素的反應(yīng)是通過自分泌途徑進(jìn)行的，高表達(dá)的瘦素及其受體可以作為乳腺癌更多分化表型的生物標(biāo)記，尤其是短型瘦素受體可以作為乳腺癌的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。Ishikawa等[4]通過對(duì)乳腺正常組織和乳腺癌組織的研究也發(fā)現(xiàn)瘦素及其受體均有表達(dá)，但在正常組織中為低表達(dá)，乳腺癌組織為過表達(dá)；瘦素受體在正常乳腺組織中表達(dá)極低，在乳腺癌組織中表達(dá)明顯高于正常組織，而且瘦素及其受體的表達(dá)呈正相關(guān)。瘦素受體在乳腺癌組織中的高表達(dá)，使得乳腺癌細(xì)胞更易接受瘦素的應(yīng)答。Garofalo等[5]發(fā)現(xiàn)，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中瘦素的表達(dá)率明顯高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌，乳腺癌不同TNM分期與瘦素及其受體表達(dá)均呈正相關(guān)。

3 瘦素促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖的機(jī)制

有研究發(fā)現(xiàn)[6]，與不加瘦素對(duì)照，加入瘦素后乳腺癌MCF-7的生長(zhǎng)速度、細(xì)胞密度均增加，這明確表明瘦素在形態(tài)學(xué)上促進(jìn)細(xì)胞增長(zhǎng)，隨時(shí)間推移，瘦素使細(xì)胞融合，細(xì)胞異型性增多，這說明瘦素對(duì)MCF-7的分化有不良作用，而過度的增殖也導(dǎo)致了細(xì)胞的退行性改變，這也是腫瘤細(xì)胞預(yù)后不良的主要特征。在MCF-7細(xì)胞中瘦素誘導(dǎo)的芳香酶活化對(duì)增加原位雌二醇表達(dá)及促進(jìn)雌激素依賴的乳腺癌發(fā)展有重要作用。在乳腺癌細(xì)胞中，瘦素能夠?qū)TAT-3磷酸化以及ERK1/2活化產(chǎn)生時(shí)間依賴和劑量依賴的誘導(dǎo)作用。染色體免疫沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SRC-1占據(jù)了STAT-3目的基因的啟動(dòng)子，表明SRC-1與STAT-3的信號(hào)傳導(dǎo)途徑相關(guān)，這可能就是Leptin刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制。有研究表明[7]，瘦素可以通過任意一種瘦素受體亞型迅速誘導(dǎo)HER-2磷酸化，并激活HER-2的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，瘦素也可通過表皮生長(zhǎng)因子HER-1或JAK2信號(hào)途徑反式激活HER-2。HER-2是乳腺癌的一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。HER-2的單克隆抗體曲妥珠單抗的應(yīng)用提高了HER-2高表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌及早期乳腺癌患者的總生存率。Gonzalez等[8] 發(fā)現(xiàn)Leptin通過磷酸肌醇激酶-3、Janus激酶-2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化子-3（JAK-2/STA-3）

、細(xì)胞外調(diào)控激酶1/2（ERK1/2）

等信號(hào)傳導(dǎo)途徑提高了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和其受體及細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，與瘦素引起的細(xì)胞周期蛋白D1的變化相比，瘦素引起的VEGF和其受體VEGF-R2的變化更加依賴于特殊信號(hào)途徑。采用抗瘦素受體拮抗劑（LPrA2）

的抗體來培育的4T1細(xì)胞中瘦素介導(dǎo)的VEGF表達(dá)增加，表明其過程中存在著自分泌或者旁分泌途徑，用LprA2預(yù)處理同系基因型小鼠，結(jié)果乳腺癌的生長(zhǎng)及發(fā)育與對(duì)照組比較減緩達(dá)到90%，用LprA2處理過的小鼠血清中VEGF水平以及乳腺癌中VEGF/VEGF-R2的表達(dá)顯著性降低。LprA2介導(dǎo)的效應(yīng)在體內(nèi)要比在體外更加顯著，表明間質(zhì)、內(nèi)皮以及炎癥細(xì)胞的旁分泌作用可能對(duì)乳腺癌的生長(zhǎng)也起到了一定的作用[9]。但是由于上述研究結(jié)果均來自于體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，所以我們需要進(jìn)一步證明上述機(jī)制在體內(nèi)所起的作用。

4 結(jié)語(yǔ)

作為脂肪因子之一的瘦素在各種實(shí)驗(yàn)中被證明對(duì)不同類型的腫瘤發(fā)揮不同的作用，瘦素在細(xì)胞增殖、血管新生、代謝以及其對(duì)激素依賴/非依賴的腫瘤發(fā)生中的顯著效應(yīng)足以說明它在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和晚期進(jìn)程中具有十分重要的作用。然而瘦素及其受體的過表達(dá)究竟是與腫瘤的發(fā)展直接相關(guān)，還是僅僅是肥胖所導(dǎo)致的脂肪組織內(nèi)分泌功能紊亂的結(jié)果，這個(gè)問題尚需要進(jìn)一步的研究。目前對(duì)瘦素和乳腺癌的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)未成熟，許多問題仍處于探討階段。但是我們有理由相信隨著研究的不斷深入，瘦素與乳腺癌的相關(guān)機(jī)制將得到進(jìn)一步的闡釋，也將會(huì)有更好的早期診斷和治療方法。

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