摘要：隨著對(duì)邊緣性腦炎的研究逐步加深，人們對(duì)邊緣性腦炎的概念、分類、診斷、治療和預(yù)后等方面有了更多的認(rèn)識(shí)。邊緣性腦炎可為副腫瘤性和非副腫瘤性，目前認(rèn)為它是自身免疫性疾病；分類依據(jù)從以前的根據(jù)臨床表現(xiàn)，進(jìn)展到現(xiàn)在的根據(jù)抗體來進(jìn)行分類；其病變部位常常超出邊緣系統(tǒng)而波及到其他大腦區(qū)域，甚至脊髓；患者最顯著的表現(xiàn)是精神癥狀，血清中比腦脊液中更容易發(fā)現(xiàn)抗體；預(yù)后取決于診斷和治療是否及早，凡有抗體陽(yáng)性的患者，無論其臨床表現(xiàn)如何，均需定期檢查，以免遺漏潛伏的腫瘤。

關(guān)鍵詞：邊緣性腦炎；副腫瘤性；抗體；精神癥狀；預(yù)后

邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）經(jīng)典定義是指可累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)的急性或亞急性起病的以記憶缺失、精神及行為異常等為主要臨床特點(diǎn)的中樞神經(jīng)炎性疾病。隨著對(duì)邊緣性腦炎的研究逐步加深，人們對(duì)邊緣性腦炎的概念、分類、診斷、治療和預(yù)后等方面有了更多的認(rèn)識(shí)。

1對(duì)概念的認(rèn)識(shí)

邊緣性腦炎由Corsellis于1968年首次描述，當(dāng)時(shí)他認(rèn)為其為腫瘤相關(guān)性疾病，因此又把它稱作\"副腫瘤性邊緣性腦炎\"（PLE）。自20世紀(jì)90年代起，抗神經(jīng)元抗體，包括抗Hu抗體（1型抗神經(jīng)元細(xì)胞核抗體）、抗CV2/CRMP5（抗塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5抗體）和抗Ta/Ma2（抗副腫瘤蛋白PNMA2）抗體逐步被發(fā)現(xiàn)，以及2001年有人在一些患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)VGKC（抗電壓門控性鉀離子通道）抗體，并且患者大多數(shù)并不伴有腫瘤，其臨床過程呈現(xiàn)可逆性，才使得傳統(tǒng)的\"副腫瘤性邊緣性腦炎\"概念被顛覆，\"PLE\"開始被人們看做是一種自身免疫性疾病[1]。Dalmau等[2]于2007年提出自身免疫性NMDAR（抗N-甲基-D-天冬氨酸受體）腦炎概念，隨后相繼有其他細(xì)胞膜抗原抗體被人發(fā)現(xiàn)，例如AMPAR（α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體）、GABABR（γ-氨基丁酸B型受體）、LGI1（富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1）、Caspr2（接觸蛋白相關(guān)樣蛋白-2）等等。最近被人們逐漸認(rèn)識(shí)到的抗神經(jīng)元表面抗原抗體相關(guān)性邊緣性腦炎，也被稱作\"新型邊緣性腦炎\"，學(xué)者發(fā)現(xiàn)有少數(shù)患者與畸胎瘤、霍奇金淋巴瘤有關(guān)，對(duì)于免疫治療有較好的反應(yīng)。國(guó)內(nèi)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首先報(bào)道首例抗NMDAR腦炎病例，由此，新型邊緣性腦炎開始逐步被國(guó)內(nèi)神經(jīng)科醫(yī)師所關(guān)注。

2對(duì)發(fā)病機(jī)制和分類的認(rèn)識(shí)

目前本病已被普遍認(rèn)為是自身免疫性疾病，腫瘤抗原可類似于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原（神經(jīng)腫瘤抗原），由神經(jīng)系統(tǒng)以外的神經(jīng)腫瘤抗原觸發(fā)機(jī)體免疫保護(hù)性應(yīng)答，由此產(chǎn)生的抗體以及細(xì)胞毒T細(xì)胞透過血―腦屏障，與表達(dá)相同神經(jīng)腫瘤抗原的神經(jīng)元發(fā)生反應(yīng)，從而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面作用，從而引起神經(jīng)精神癥狀[3]。有學(xué)者認(rèn)為，免疫應(yīng)答導(dǎo)致神經(jīng)組織受損，致其表面抗原暴露于免疫系統(tǒng)，繼而產(chǎn)生各種抗體?？贵w是神經(jīng)損傷所致的結(jié)果而非引起神經(jīng)損傷的直接原因[4]。目前對(duì)不伴腫瘤的邊緣性腦炎還不清楚其免疫激活的具體機(jī)制。

分類方面目前可根據(jù)是否伴發(fā)腫瘤分類，也可根據(jù)關(guān)聯(lián)性抗體分類。根據(jù)是否伴發(fā)腫瘤，邊緣性腦炎可分為副腫瘤性及非副腫瘤性2類。根據(jù)關(guān)聯(lián)性抗體，邊緣性腦炎可分為經(jīng)典抗神經(jīng)腫瘤抗原抗體相關(guān)性緣性腦炎（目標(biāo)抗原位于細(xì)胞內(nèi)）、抗細(xì)胞表面抗原抗體相關(guān)性邊緣性腦炎以及其他抗體相關(guān)性邊緣性腦炎這三大類[5]。

3對(duì)臨床表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)

3.1抗Hu抗體相關(guān)性LE 以吸煙、年齡>40歲人群、伴小細(xì)胞型肺癌最為常見，最主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)模糊、記憶障礙、癲癇、精神異常、明顯情緒改變、焦慮，往往伴隨著非特異人格改變。發(fā)病部位除了邊緣系統(tǒng)外還可累及腦皮質(zhì)、小腦、腦干、脊髓、周圍神經(jīng)等，表現(xiàn)出相應(yīng)部位的臨床癥狀。伴與不伴發(fā)腫瘤者臨床表現(xiàn)并無明顯差異[6]。

3.2抗Ma2抗體相關(guān)性LE 多見于年齡<40歲的男性、伴睪丸生殖細(xì)胞瘤或非小細(xì)胞肺癌，患者最特異性表現(xiàn)是出現(xiàn)幻覺、記憶缺失和癲癇發(fā)作，除此還有上位腦干以及間腦功能障礙表現(xiàn)[7]。腦干功能障礙的患者伴有眼球運(yùn)動(dòng)異常，大多數(shù)存在垂直性凝視麻痹。

3.3抗CV2/CRMP5抗體相關(guān)性LE 極少見，中年人群中發(fā)病，男女發(fā)病率基本相等，與之相關(guān)的腫瘤多為小細(xì)胞肺癌、胸腺瘤、睪丸癌等?；颊呖沙霈F(xiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)、周圍神經(jīng)病、性格改變、舞蹈病、葡萄膜炎、強(qiáng)迫行為以及認(rèn)知障礙等表現(xiàn)。

3.4抗VGKC抗體相關(guān)性LE 患者可不伴發(fā)腫瘤，或伴發(fā)胸腺瘤，主要臨床表現(xiàn)為記憶障礙、神經(jīng)精神障礙、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、神經(jīng)痛、失眠、體重下降等[8]。

3.5抗NMDAR抗體相關(guān)性LE 多見于青少年，以及妊娠期婦女，年齡>55歲的女性患者中55%伴有有卵巢畸胎瘤，少數(shù)伴其他腫瘤。典型表現(xiàn)為記憶障礙、癲癇發(fā)作以及嚴(yán)重的精神癥狀，如行為異常、人格改變等。累及邊緣系統(tǒng)以外的區(qū)域多見于腦干及基底核。

3.6抗GABABR抗體相關(guān)性LE 主要表現(xiàn)為癲癇、記憶障礙等。

4對(duì)診斷與治療的認(rèn)識(shí)

目前對(duì)LE診斷主要采用2004年歐洲修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)：①亞急性起病的癲癇發(fā)作，近記憶障礙，精神癥狀；②影像學(xué)檢查提示邊緣系統(tǒng)受累；③神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)5年內(nèi)證實(shí)腫瘤診斷，或邊緣系統(tǒng)功能障礙癥狀出現(xiàn)時(shí)伴有特征性抗體；④排除其他疾病引起的邊緣葉功能障礙。

核磁共振T1像可顯示邊緣葉低密度信號(hào)和萎縮，T2像表現(xiàn)為顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)。腦電圖多無特異性表現(xiàn)，但可用于確定意識(shí)改變是否與癲癇發(fā)作后狀態(tài)有關(guān)。腦脊液葡萄糖水平多為正常，蛋白質(zhì)升高，單核細(xì)胞增生為主。血清中比腦脊液中更容易發(fā)現(xiàn)抗體，而腦脊液中抗體呈陽(yáng)性患者血清抗體均陽(yáng)性。

抗神經(jīng)腫瘤抗原抗體相關(guān)性LE對(duì)單純免疫治療反應(yīng)差。目前理想的治療方式是腫瘤根除+針對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)的免疫治療?？筂a2抗體相關(guān)性LE伴睪丸癌患者，行睪丸切除術(shù)+免疫抑制治療后癥狀明顯改善。即便臨床未檢測(cè)到腫瘤，但有臨床表現(xiàn)及抗Ma2抗體同時(shí)存在者，也應(yīng)施行睪丸切除術(shù)。抗VGKC復(fù)合體抗體陽(yáng)性患者少見腫瘤伴發(fā)，大多對(duì)免疫治療反應(yīng)好?？筃MDAR抗體相關(guān)性LE患者根治腫瘤可獲得肯定效果?？笰MPAR抗體相關(guān)性LE患者給予免疫調(diào)節(jié)治療有較好效果，但易于復(fù)發(fā)。

5結(jié)論

隨著對(duì)邊緣性腦炎的研究逐步加深，人們對(duì)邊緣性腦炎的概念、分類、診斷、治療和預(yù)后等方面有了更多的認(rèn)識(shí)。邊緣性腦炎可為副腫瘤性和非副腫瘤性，目前認(rèn)為它是自身免疫性疾病；分類依據(jù)從以前的根據(jù)臨床表現(xiàn)，進(jìn)展到現(xiàn)在的根據(jù)抗體來進(jìn)行分類；其病變部位常常超出邊緣系統(tǒng)而波及到其他大腦區(qū)域，甚至脊髓；患者最顯著的表現(xiàn)是精神癥狀，血清中比腦脊液中更容易發(fā)現(xiàn)抗體；預(yù)后取決于診斷和治療是否及早，凡有抗體陽(yáng)性的患者，無論其臨床表現(xiàn)如何，均需定期檢查，以免遺漏潛伏的腫瘤。

參考文獻(xiàn)：

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編輯/申磊