摘要：脂聯(lián)素是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪組織特異分泌的一個(gè)具有重要功能的細(xì)胞因子，其具有抗糖尿病、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化等功能。胰島β細(xì)胞分泌功能異常和凋亡是糖尿病發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素對(duì)胰島素抵抗，增加胰島素敏感性等有積極的作用，近幾年研究也發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素對(duì)胰島β細(xì)胞功能有影響并拮抗其凋亡。所以脂聯(lián)素有可能成為糖尿病及其并發(fā)癥早期診斷的靈敏指標(biāo)，也有望成為糖尿病及其并發(fā)癥治療的新靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：脂聯(lián)素；胰島β細(xì)胞；氧化應(yīng)激

近年來，糖尿病的發(fā)病率及患病率逐年升高，其治療與預(yù)防已經(jīng)成為全球所面臨的重大的公共衛(wèi)生問題，了解其發(fā)病機(jī)制一直是研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌缺陷和是糖尿病的重要病理生理基礎(chǔ)。脂肪組織可表達(dá)和分泌的多種脂肪細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子、脂聯(lián)素、抵抗素等。其中脂聯(lián)素是近年來發(fā)現(xiàn)的具有改善胰島素抵抗，抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要的脂肪因子；其在延緩糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起了重要作用。最近研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可能通過增加β細(xì)胞分泌，抑制胰島β細(xì)胞凋亡而減緩糖尿病發(fā)生發(fā)展。

1脂聯(lián)素與胰島β細(xì)胞功能相關(guān)性研究

脂聯(lián)素目前尚不能用于人體研究，但從大量流行病研究中我們可以發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與胰島β細(xì)胞的關(guān)系。Minh[1]在118例病程較長(zhǎng)的1型糖尿病患者中檢測(cè)了脂聯(lián)素與C肽，發(fā)現(xiàn)高脂聯(lián)素與低脂聯(lián)素組相比C肽更低，表明脂聯(lián)素在1型糖尿病中與β細(xì)胞功能呈負(fù)相關(guān)。陳金鋒[2]檢測(cè)2型糖尿病及正常對(duì)照組血清脂聯(lián)素水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DM組脂聯(lián)素水平明顯低于NC組； DM組HOMAβ、△I30/△G30與脂聯(lián)素正相關(guān)，此研究進(jìn)一步提示脂聯(lián)素與胰島β細(xì)胞功能相關(guān)；特別是與早相胰島素分泌指數(shù)顯著相關(guān)。

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，血漿脂聯(lián)素與胰島β細(xì)胞功能及肥胖相關(guān)[3]。然而在研究肥胖2型糖尿病男性患者后，卻未發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與β細(xì)胞功能有相關(guān)性[4]，在對(duì)超重西班牙裔青少年的橫斷面研究證實(shí)，脂聯(lián)素與胰島素敏感性獨(dú)立相關(guān)，但與胰島素分泌或β細(xì)胞功能無關(guān)。

2脂聯(lián)素影響β細(xì)胞分泌功能的可能機(jī)制

胰島β細(xì)胞大量表達(dá)脂聯(lián)素受體AdipoR1和AdipoR2，且表達(dá)水平明顯高于肌肉和大腦組織， 和肝臟組織表達(dá)水平相當(dāng)；但以AdipoR1占優(yōu)勢(shì)， 球形脂聯(lián)素與AdipoR1有較強(qiáng)的親和性。

在正常小鼠中，胰島素的分泌不受脂聯(lián)素的影響，但在脂聯(lián)素基因敲除小鼠中，胰島素水平正?；虻陀谡r(shí)均存在葡萄糖耐量減低；提高血糖水平也不能有效刺激胰島素分泌。球形脂聯(lián)素占優(yōu)勢(shì)的轉(zhuǎn)基因鼠與非轉(zhuǎn)基因鼠相比，前者在增加胰島素敏感性的同時(shí)也刺激胰島素分泌。故可以考慮脂聯(lián)素在一定程度上是一種依賴于葡萄糖濃度的胰島素促泌劑[5]。目前關(guān)于脂聯(lián)素促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素的具體機(jī)制尚不明確，雖然已有許多脂聯(lián)素對(duì)胰島細(xì)胞分泌胰島素的體外研究，但研究結(jié)果仍未達(dá)到一致。脂聯(lián)素對(duì)于正常大鼠體內(nèi)外胰島素釋放的調(diào)節(jié)，結(jié)果表明在血糖5.6 mmol/L時(shí)，無論對(duì)于離體大鼠的胰島，還是在體內(nèi)，脂聯(lián)素都顯著促進(jìn)胰島素釋放；但不伴有ATP、cAMP的升高、AMPK的磷酸化，而是通過增加胰島素顆粒的轉(zhuǎn)運(yùn)及胞吐，從而增加胰島素釋放[6]。

通過研究發(fā)現(xiàn)，球形脂聯(lián)素能使UCP-2和PPARγ的表達(dá)下調(diào)[7]。提示脂聯(lián)素可能通過下調(diào)PPARγ的表達(dá)，進(jìn)而使UCP-2的表達(dá)減少，ATP形成增加，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流及β細(xì)胞胰島素釋放。

故脂聯(lián)素可能是從多方面影響β細(xì)胞分泌，但研究結(jié)論仍未達(dá)到一致。且由于脂聯(lián)素尚不能用于人體研究，其在人體中是否仍對(duì)β細(xì)胞有同樣影響仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探討。

3脂聯(lián)素拮抗胰島β細(xì)胞損害及凋亡

目前認(rèn)為葡萄糖、游離脂肪酸（FFA） 、胰淀素以及胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）等物質(zhì)在胰島β細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素對(duì)胰島β細(xì)胞凋亡有拮抗作用，主要是通過抑制IL-1β、IFN-γ和棕櫚酸引起的胰島β凋亡。

在以T細(xì)胞介導(dǎo)為主的1型糖尿病中，脂聯(lián)素可以拮抗自身免疫或脂毒性導(dǎo)致的β細(xì)胞功能損害。研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病不會(huì)影響脂聯(lián)素循環(huán)濃度，但會(huì)使脂聯(lián)素受體表達(dá)減少，脂聯(lián)素受體的減少導(dǎo)致T細(xì)胞增殖。而通過生活方式的干預(yù)可以增加脂聯(lián)素受體，減少CD86的表達(dá)，從而抑制胰島炎性而間接保護(hù)胰島β細(xì)胞[8]。研究者通過用球形脂聯(lián)素和全長(zhǎng)脂聯(lián)素，在不同時(shí)間下作用于血清饑餓的MIN6細(xì)胞及小鼠胰島。觀察細(xì)胞凋亡，發(fā)現(xiàn)球形或全長(zhǎng)脂聯(lián)素均增加ERK及AKt的磷酸化。由于AKt，ERK在細(xì)胞生長(zhǎng)中有重要作用，min6細(xì)胞在經(jīng)過脂聯(lián)素干預(yù)后，細(xì)胞活性增加，而檢測(cè)caspase-3也發(fā)現(xiàn)減少，證明脂聯(lián)素可以拮抗小鼠胰島β細(xì)胞的凋亡。

在體外實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)在不同葡萄糖濃度下培養(yǎng)大鼠β細(xì)胞，并經(jīng)脂聯(lián)素干預(yù)后其Caspase3表達(dá)顯著降低，與Wijesekara研究一致。表明球形脂聯(lián)素對(duì)高糖誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡有抑制作用，以上實(shí)驗(yàn)給我們的啟示是，在血清饑餓和糖毒性中，脂聯(lián)素也可以通過介導(dǎo)ERK1/2和pI3k-AKt的活性。從而減少細(xì)胞因子以及游離脂肪酸的釋放，并拮抗胰島β細(xì)胞凋亡。

4結(jié)論

在近些年的研究中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素對(duì)胰島β細(xì)胞功能有一定影響，但其具體機(jī)制仍未達(dá)成一致；除了脂聯(lián)素增加胰島素顆粒的轉(zhuǎn)運(yùn)及胞吐外，脂聯(lián)素及其受體對(duì)胰島素分泌的具體通路尚缺乏證據(jù)；且脂聯(lián)素對(duì)胰島β細(xì)胞是影響其增殖作用還是拮抗其凋亡仍需進(jìn)一步研究。除了活化ERK1/2和pI3k-AKt通路，脂聯(lián)素是否還會(huì)通過過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）通路影響β細(xì)胞，在人胰島細(xì)胞中脂聯(lián)素是否發(fā)揮同樣的作用也需要進(jìn)一步的科學(xué)研究。脂聯(lián)素作為一種重要的細(xì)胞因子，有改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性的重要作用，進(jìn)一步闡明其對(duì)β細(xì)胞的影響有助于人類找到一種保護(hù)β細(xì)胞的新辦法，減緩糖尿病發(fā)生發(fā)展，為糖尿病治療帶來新的契機(jī)。

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編輯/申磊