摘要：隨著對戈謝病認識的深入及診斷、治療技術的不斷發(fā)展，戈謝病由不治之癥成為可以治療的疾病。目前戈謝病的治療方法主要有酶替代治療、底物減少療法，其他治療方法如分子伴侶療法、基因治療、干細胞移植也正處于快速發(fā)展過程中。

關鍵詞：戈謝?。恢委?；ERT

戈謝?。℅aucher disease，GD）是最常見的溶酶體貯積病之一。該病由于基因突變導致β-葡糖腦苷脂酶（GBA）活性減低，因而其底物葡糖腦苷脂不能降解，在肝、脾、骨骼及肺、甚至腦的單核巨噬細胞系統(tǒng)的溶酶體中貯積，形成GD細胞。而GD細胞在器官組織內堆積產生了一系列癥狀，其發(fā)生機制尚不明確，可能與體內氧化、抗氧化能力及血液中高水平微粒有關[1-2]。由于GBA參與了a-synuclein蛋白的大腦中的代謝，GD患者有比正常人高10～20倍的風險患帕金森病。

1診斷、臨床表現(xiàn)和分型

骨髓細胞學檢查是初篩方法，但確診需進行GBA活性測定，臨床常從經(jīng)過培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞或外周血白細胞提取。新發(fā)現(xiàn)的快速、準確的酶活性測定法是HPLC法[3]。DNA診斷可確診，還可診斷基因攜帶者。GD臨床表現(xiàn)包括：貧血及血小板減少、肝脾腫大、骨骼并發(fā)癥（包括骨壞死和骨質減少，繼發(fā)病理學骨折）和在一些病例中肺受累。依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)受累的程度分為3種臨床類型：GD1（慢性型）、GD2（急性神經(jīng)型）及GD3（亞急性神經(jīng)型）。GD1大多與N370S基因突變有關，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀大多與L444P基因突變有關[4]。

2治療

在1990年前GD只能對癥治療，沒有特效藥。近20年里，有著不同作用機制的幾種療法也成為可行。就目前來說，戈謝病的治療應該采取個性化方案，這需要對全身各器官功能有一個初步的綜合性評估，建立一個包含治療劑量和療程時間的治療目標，并在治療目標沒有完成的時候及時調整治療方案。

2.1底物減少療法（SRT）

2.1.1美格魯特（Miglustat，Zavesca） 在2000年美格魯特成為第一種對GD1患者有效的口服藥，并于2003年7月由FDA批準上市。它可減低鞘內糖脂合成率，降低葡萄糖苷鞘酶的體內濃度，從而減少其在吞噬細胞中的堆積。美格魯特雖可透過血腦屏障，但沒有證據(jù)表明它對GD2、GD3患者有效[5]。其可對不能接受ERT治療的輕-中度GD1患者。2000年1項多中心非盲法試驗在28名GD2患者中進行，藥物劑量設定為100mg/次，tid。在12個月后，患者的肝、脾體積明顯減小，HGB、PLT數(shù)也適度增加[6]。不良反應主要包括震顫（30%）、腹瀉（85%）、體重減輕（65%）、PLT數(shù)減少、麻木和手腳感覺發(fā)熱。

2.1.2 Eliglustat tartrate Eliglustat tartrate是一種處于III期臨床試驗研究中的新型SRT口服藥。經(jīng)過2～4年的治療后，患者HGB、PLT、肝脾體積的癥狀都得到了改善，有骨質疏松、骨髓浸潤癥狀的患者也得到改善。試驗中的藥物劑量是50或100 mg/Kg，bid。副作用報道也很少，主要是與治療無關的輕微副反應[7]。

2.2基因治療 基因療法以病毒作為載體，用健康基因替代異常基因。國際上批準應用的載體是腺伴隨病毒（adeno-associated viral，AAV）載體。其在動物模型上已取得了一些進展，McEachern等用注射有病毒載體的GD1老鼠和注射帶有人GBA1基因的AAV8載體的GD1老鼠對照，取得了比較好的試驗結果[8]。但AAV載體在人體會產生宿主免疫反應，注入不同組織免疫反應的程度也不同，具體因素和危害尚不明確，這將是其應用于臨床的關鍵所在。研究人員已找到了志愿者，針對此的臨床試驗正在進行中[9]。

2.3干細胞移植 干細胞移植是一種伴隨高風險的可能永久治愈的方法，若該法有效，GD患者將不用面對長期服藥的痛苦。國際上對該法報道極少。目前為止并沒有臨床試驗評估其與傳統(tǒng)的ERT、SRT療法相比在安全性和有效性上的不同[10]。Lecourt等對GD1患者的骨髓間充質干細胞（MSCs）和造血干細胞（HSPCs）進行了前瞻性研究，認為MSCs是GD患者骨骼并發(fā)癥的主要因素，對血液系統(tǒng)癥狀也有部分影響[11]。Aubourg等報道了一例患有多發(fā)性骨髓瘤（MM）的GD患者應用自體造血干細胞移植取得了成功[12]。而Ratko等研究認為造血干細胞移植（HSCT）對兒童GD3患者的神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)認知沒有效果[13]?？傊?，干細胞移植是一項正處于研究中的療法，其可能對GD患者的神系統(tǒng)并發(fā)癥有效，這可能是其與ERT、SRT療法相比的另一個優(yōu)點。

2.4分子伴侶療法（Pharmacologic chaperone therapy） 近幾年新治療方法處于研究中，其中包括通過穩(wěn)定一些能夠通過高爾基體和溶酶體的錯誤折疊的蛋白質，來提高剩余的GBA的活性。已有幾種亞胺糖正處于研究和臨床評估階段[14]。Wojciech等發(fā)現(xiàn)了一系列的葡萄糖神經(jīng)酰胺的模仿分子，這些分子作為GBA抑制劑表現(xiàn)出很高的活性，其中部分對SRT療法也有效。目前發(fā)現(xiàn)的新分子結構例如di-C10-ester作為L444P突變型GD患者纖維母細胞中GBA的分子伴侶，對GD2、GD3的治療研究提供了方向[15]。Li Jing等將目前發(fā)現(xiàn)的分子伴侶歸類為：脫氧野尻霉素類、DIX類、IFG類、氨基環(huán)醇類、雙環(huán)類和其他非糖來源的分子伴侶[16]。

2.5酶替代治療療效明確 在過去的20年里，隨著酶替代治療（ERT）的成功開發(fā)，GD的治療方案發(fā)生了巨大的轉變。目前，ERT已在世界范圍內批準用于戈謝病、法布里病、粘多糖?。↖、II、VI型）、龐貝病[17]。其在GD治療方面也取得了巨大的成功，并已成為戈謝病的標準治療方案。Anderson等對ERT療法的長期評估證明其可以顯著提高GD患者的PLT數(shù)（P<0.01）、HGB數(shù)（P<0.01），并減輕骨痛（P=0.02）[18]。文獻報道了經(jīng)過ERT后患者生活質量的改善情況[19]。目前主要有3種重組酶被批準用于GD1的治療： 伊米苷酶（Imiglucerase），其對GD1和GD2有效。 維拉苷酶（Velaglucerase alfa，Vpriv），F(xiàn)ilippo[20]等報道了第一例將Vpriv應用于GD3的患者，并證明了ERT對大多數(shù)的GD患者有效，但其存在不同的安全性。 FDA于2012年批準了一種植物細胞表達的可低成本大規(guī)模生產的GBA-他利苷酶αEleyso（taliglucerase alfa）用于GD1的ERT治療。研究發(fā)現(xiàn)Eleyso可清除骨髓中的戈謝細胞[21]。

2.5.1阿糖苷酶 阿糖苷酶（Ceredase）是第一種用于GD治療的酶替代藥物，其最近被《Nature Reviews Drug Discovery》雜志的讀者稱為過去20年里基因界最有改革意義的藥物[22]。這是由胎盤提取的GBA。在經(jīng)過了6個月的治療（每15 d 60 U/Kg）后，所有患者都在貧血、血小板減少、肝脾腫大、脾功能亢進方面取得了好的療效。而且，阿糖苷酶還被證實可減少骨痛和缺血性壞死率，提高生活質量，預防并發(fā)癥。已報道的副作用主要有過敏反應、產生抗體、增加傳播肝炎或者HIV的風險。

2.5.2伊米苷酶 伊米苷酶（Imiglucerase）是FDA1994年批準的一種合成的GBA。實際上，伊米苷酶代表了戈謝病的治療標準，其初始劑量是基于疾病和并發(fā)癥的嚴重程度。對高風險組成人和兒童患者，ERT療法的推薦初始劑量是每2 w 60 U/Kg；低風險組成人患者初始劑量是35～40 U/Kg。伊米苷酶能減輕血液系統(tǒng)和內臟癥狀，骨髓浸潤和骨質壞死，提高生活質量，減少缺血性壞死風險[23]。2003年1次專家峰會提出了GD患者各器官、系統(tǒng)的治療目標，包括：貧血、血小板減少、肝脾腫大、骨骼損害、生長發(fā)育、肺部損害、生活質量、體格檢查和生化指標。達到治療目標后，應考慮減少劑量，這其中不包括有骨骼并發(fā)癥的患者。一些病例中提高劑量能達到治療目標，且對減少劑量后復發(fā)的患者有幫助[24]。高風險組達到治療目標的成人患者減少劑量（15%～25%）后，如能在下次評估維持治療目標，可以減少劑量；對這組患者，長期治療的推薦最小劑量是每2 w 30 U/Kg；在低風險組的成人患者中，藥物劑量可以減少25%～50%，但推薦的最小維持劑量應不低于每2 w 20 U/Kg。在減少藥物劑量后，如果不能維持治療目標，需要考慮提高劑量或維持原劑量。伊米苷酶有良好的耐受性，僅約15%的患者體內產生了非中和抗β-GBA抗體，6.6%患者被報道發(fā)生了過敏反應[9]。ERT能改善神經(jīng)型GD患者的全身癥狀，但沒有證據(jù)表明其有逆轉、穩(wěn)定或者減緩神經(jīng)損害的作用。實際上，伊米苷酶不能透過血腦屏障。GD3兒童患者以每2 w 60 U/Kg的劑量接受ERT治療，成人患者應以每2 w 30～60 U/Kg的劑量接受治療[25]。對GD2患者，ERT對病程進展幾乎無效。

2.5.3維拉苷酶Velaglucerase 維拉苷酶（Velaglucerase alfa，Vpriv）是一種人纖維母細胞基因激活技術生成的GBA，它的結構與人GBA相同。一項12個月的III期臨床實驗證實了Vpriv對成人和兒童GD1患者的有效性[26]，一項長達5年的研究證實了它對1型、2型、3型GD患者的有效性。它應用的初始劑量是每2 w 60 U/Kg，然后根據(jù)治療目標調整劑量（維持在每2 w 30～60 U/Kg）[27]。研究表明Vpriv的過敏反應和抗體比其他酶制劑少[9]。

2.5.4他利苷酶 他利苷酶（Taliglucerase）是一種通過植物細胞表達的GBA，臨床試驗確定了它的安全性和有效性[28]。不良反應的發(fā)生率很小，主要是是輸注相關反應、頭痛、上呼吸道感染、發(fā)熱、腹痛、眩暈等。該藥品于2010年2月由FDA批準上市。G.A.Grabowski統(tǒng)計了世界范圍內多個醫(yī)學中心正在進行或已經(jīng)結束的多個III期、IV期臨床試驗。這些臨床試驗對他利苷酶在成人和兒童GD患者的有效性和安全性上進行了評估?？傮w來說，他利苷酶對研究人群是安全的且良好耐受的。在臨床上，他利苷酶治療最顯著的風險是過敏反應。他利苷酶導致成人和兒童患者體內都產生了IgG抗體，但是在抗體的產生和該藥副作用之間并沒有明確的關系[29]。從安全性、價格、有效性和相似的不良反應的角度來說，他利苷酶對接受ERT治療的患者是個更好的選擇[30]。

3并發(fā)癥的治療

3.1骨骼并發(fā)癥 ERT療法可提高成人GD患者的骨密度，減輕兒童患者的骨痛，但是對骨骼強度和骨折風險的影響仍不確定。對已經(jīng)發(fā)生缺血性壞死或骨折的患者，仍需外科治療。

3.2血小板減少癥和出血傾向的治療 PLT減少、PLT功能異常和PT或APTT都可能導致手術過程變得復雜。外科醫(yī)生應該特別注意PLT<100×103/mm3的患者，建議使用去氨加壓素（DDAVP）治療。對PLT<50×103/mm3的患者，PLT輸注應在手術前完成。對特定的凝血因子障礙可以使用重組凝血因子治療。當凝血時間延長而又沒有發(fā)現(xiàn)特定的凝血因子障礙時，推薦輸注新鮮冰凍血漿[31]。

3.3惡性血液病 目前沒有數(shù)據(jù)證明高劑量ERT療法對MGUS（單克隆免疫球蛋白疾?。┖蜐撛诘腂細胞淋巴瘤的影響，但診斷有MM的GD患者也應接受ERT療法[31]。

3.4懷孕與戈謝病 對懷孕的GD患者的治療，須鼓勵多學科的研究開展。研究證明懷孕、分娩和分娩后都會增加GD患者臨床癥狀惡化的風險[32]。

4結論

GD是影響多器官功能、具有多種并發(fā)癥的罕見病，它需要復雜和明確的治療。GD1患者目前可以得到有效的治療，現(xiàn)已明確早期的診斷和治療可減少并發(fā)癥的發(fā)生，但對神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥并無特效療法?，F(xiàn)已有多種治療方法可以改善該病的治療結果。他利苷酶的成功為植物細胞提取蛋白市場鋪平了道路，隨著治療研究的進展，未來也將會有其他類似藥品問世。

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編輯/張燕