摘要：按照新版GMP對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)的要求，闡述了環(huán)境監(jiān)測(cè)的相關(guān)概念，對(duì)在線粒子監(jiān)測(cè)指標(biāo)的執(zhí)行、參數(shù)設(shè)定及注意事項(xiàng)進(jìn)行了探討，也探討了取樣點(diǎn)的選擇及取樣頻率設(shè)定、趨勢(shì)分析和偏差調(diào)查等問(wèn)題。

關(guān)鍵詞：新版GMP；無(wú)菌藥品；環(huán)境監(jiān)測(cè)；在線粒子

GMP（2010年修訂版）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為\"新版GMP\"）于2011年3月1日起正式頒布實(shí)施，提高了無(wú)菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求，其附錄1無(wú)菌藥品與歐盟GMP（2008版）附錄1無(wú)菌藥品的生產(chǎn)要求大體一致，環(huán)境監(jiān)測(cè)與國(guó)際相關(guān)要求接軌，對(duì)于無(wú)菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境提出了更加嚴(yán)格、更加全面的監(jiān)測(cè)要求，更多地強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、全面監(jiān)測(cè)和在線監(jiān)測(cè)。

無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境是其質(zhì)量的重要組成部分，生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)空氣、表面和人員等污染源加以控制，環(huán)境監(jiān)測(cè)是用來(lái)評(píng)估生產(chǎn)環(huán)境控制是否有效的工具，生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)合格是無(wú)菌藥品放行的必要條件，新版GMP附錄1強(qiáng)調(diào)成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果[4]。

塵埃粒子在線檢測(cè)系統(tǒng)為一套多點(diǎn)式實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)，能夠?qū)崟r(shí)并且動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)粒徑檔的顆粒數(shù)，從而判別環(huán)境的潔凈等級(jí)。在線粒子檢測(cè)系統(tǒng)具有控制、報(bào)警、數(shù)據(jù)分析、查詢、曲線分析、權(quán)限管理等功能。系統(tǒng)包括在線激光塵埃粒子計(jì)數(shù)器、多點(diǎn)式監(jiān)測(cè)軟件、報(bào)警系統(tǒng)，它采用分散式多點(diǎn)采集，多個(gè)測(cè)量區(qū)域，在主機(jī)和從機(jī)可以同時(shí)顯示，查詢，打印各點(diǎn)的測(cè)量數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)通過(guò)輸出接口上傳到計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)集中處理，并可通過(guò)TCP/IP進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)。實(shí)現(xiàn)24h動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)環(huán)境中微粒粒徑的變化趨勢(shì)，完成對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

1 環(huán)境監(jiān)測(cè)及其相關(guān)概念

在線監(jiān)測(cè)是用以評(píng)價(jià)生產(chǎn)環(huán)境控制效果的一種工具，對(duì)于無(wú)菌藥品來(lái)說(shuō)，出入廠房區(qū)和其他受控環(huán)境的過(guò)程都是藥品生產(chǎn)保證程序中的一個(gè)重要部分。

警戒限度是系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超過(guò)正常范圍，但未到達(dá)糾偏限度，需要引起警覺(jué)，可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)糾偏限度是指系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。

2 懸浮粒子

2.1定義 懸浮粒子：用于空氣潔凈度分級(jí)的空氣懸浮粒子尺寸范圍在0.1～1000μm的固體和液體粒子，分為生物性粒子和非生物性粒子。

2.2原理 對(duì)于懸浮粒子計(jì)數(shù)測(cè)量?jī)x，一個(gè)微粒球的面積或體積產(chǎn)生一個(gè)相應(yīng)值，不同的相應(yīng)值等價(jià)于不同的微粒直徑。

2.3特點(diǎn) 懸浮粒子是空氣中微生物生存與傳播的載體，按照新版GMP附錄1要求必須對(duì)潔凈區(qū)懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，懸浮粒子連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)有如下優(yōu)點(diǎn)：①減少勞動(dòng)力成本，避免人工巡檢的不精確性和對(duì)潔凈室環(huán)境的干擾；②使整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程得到實(shí)時(shí)監(jiān)控；③監(jiān)測(cè)點(diǎn)時(shí)間和空間上具有固定性，數(shù)據(jù)比較準(zhǔn)確；④在同一采樣點(diǎn)監(jiān)測(cè)到的數(shù)據(jù)之間具有可比性和參考性，可以根據(jù)數(shù)據(jù)判斷環(huán)境變化的趨勢(shì)并及時(shí)糾偏。

2.4注意事項(xiàng) ①當(dāng)某個(gè)潔凈區(qū)（房間）內(nèi)只有一個(gè)采樣點(diǎn)時(shí)，則最少在該點(diǎn)進(jìn)行3次采樣；②監(jiān)測(cè)單向流時(shí)，將計(jì)數(shù)器取樣口正對(duì)氣流方向；監(jiān)測(cè)非單向流時(shí)，宜將取樣口垂直向上；③在線檢測(cè)應(yīng)在接近工作高度和暴露的產(chǎn)品處取樣 ；④考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響，采用等龍力采樣避免對(duì)氣流產(chǎn)生影響；⑤C級(jí)和D級(jí)區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)必須遵循質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，如沒(méi)有進(jìn)行在線監(jiān)測(cè)的必要，采樣頻率比粗比這些區(qū)域進(jìn)行再確認(rèn)時(shí)高。

3 取樣點(diǎn)的選擇

3.1取樣點(diǎn)的位置 采樣點(diǎn)的位置滿足以下要求：①采樣點(diǎn)一般在離地面0.8m的高度的水平面上均勻布置；②采樣點(diǎn)多于5點(diǎn)時(shí)，也可以在離地面0.8m～1.5m，高度的區(qū)域分層布置，但每層不小于5點(diǎn)[3]。見(jiàn)表1、表2。

4 在線監(jiān)控要求

4.1應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)關(guān)鍵操作的全過(guò)程進(jìn)行粒子監(jiān)控。例如處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝。

4.2監(jiān)測(cè)頻率、取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)人為干預(yù)、偶發(fā)事件、任何系統(tǒng)的損壞。

4.3 B級(jí)區(qū)類(lèi)似于A級(jí)區(qū)，采樣頻率采樣量可以調(diào)整。

4.4直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。

4.5潔凈區(qū)人員活動(dòng)頻次較高的區(qū)域。

4.6 C級(jí)區(qū)要求風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定。D級(jí)區(qū)不做要求。

5 在線監(jiān)控的警戒限、糾偏限的確定

5.1警示值設(shè)為動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)60%，報(bào)警值設(shè)置為80%。

5.2粒子出現(xiàn)偶然的報(bào)警，可能是電噪聲的干擾，這種情況不需要記錄或處理，若粒子出現(xiàn)30min內(nèi)的多次黃色報(bào)警，要進(jìn)行記錄并查詢?cè)颉?/p>

5.3持續(xù)的黃色報(bào)警超過(guò)30min，以及粒子在30min內(nèi)出現(xiàn)多次或者持續(xù)的紅色報(bào)警，連續(xù)有規(guī)律的報(bào)警，可能是因?yàn)闈崈魠^(qū)環(huán)境出現(xiàn)異常，或者粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)發(fā)生故障等原因，此時(shí)需要進(jìn)行偏差調(diào)查。

6 在線粒子檢測(cè)儀的參數(shù)確定

日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。

6.1因?yàn)椴蓸铀俾市。蓸訒r(shí)間太長(zhǎng)，采樣速率過(guò)大，會(huì)影響室內(nèi)氣流流型；在采樣的粒徑范圍內(nèi)，隨著采樣量的增加，實(shí)際的微粒濃度是不可預(yù)見(jiàn)和隨著時(shí)間顯著變化的，所以盡可能采樣量多一些。因此粒子采樣速率盡量選擇28.3L/min，采樣1m3需要35min時(shí)間。

6.2在生產(chǎn)操作過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)監(jiān)測(cè)區(qū)域的人員活動(dòng)等，其活動(dòng)頻次及時(shí)間會(huì)干擾在線粒子的檢測(cè)，為了避免出現(xiàn)正?；顒?dòng)時(shí)粒子報(bào)警，在線粒子的采樣時(shí)間（頻次）應(yīng)涵蓋了正?；顒?dòng)的干擾時(shí)間。例如最終滅菌小容量注射劑灌封過(guò)程中，進(jìn)入A級(jí)區(qū)活動(dòng)時(shí)間最長(zhǎng)的事件是絞龍掛瓶時(shí)的調(diào)整，需要3min，故小容量注射劑在線粒子的采樣頻率為3min/次。

7 偏差調(diào)查

當(dāng)取樣點(diǎn)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)出現(xiàn)不良趨勢(shì)時(shí)，需及時(shí)調(diào)查原因，并預(yù)防這種情況的再次發(fā)生，可考慮從以下方面進(jìn)行調(diào)查：①檢查檢驗(yàn)人員、檢驗(yàn)條件、檢驗(yàn)方法是否符合要求；②檢查取樣點(diǎn)所在房間的人物流方向，人員的培訓(xùn)情況，人員的數(shù)量、操作行為是否符合要求；③檢查空調(diào)系統(tǒng)的維護(hù)情況，房間的氣流方式是否有效覆蓋，換氣次數(shù)是否達(dá)到要求。

參考文獻(xiàn)：

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)管理質(zhì)量規(guī)范[S].2012版.

[2]《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的檢測(cè)方法》GB/T16292-2010.

[3]沈強(qiáng)，王麗芳，曾世清. 潔凈室粒子監(jiān)測(cè)在線系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案探討[J]. 中小企業(yè)管理與科技（下旬刊），2012，01：284.

[4]汪達(dá). 淺析新版GMP無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)[J]. 機(jī)電信息，2012，17：10-15+24.

編輯/哈濤