摘要：糖尿病神經(jīng)病變（DN）是糖尿病最常見、最復(fù)雜的慢性并發(fā)癥之一?？衫奂爸袠猩窠?jīng)和周圍神經(jīng)，以周圍神經(jīng)（DPN）尤為常見，具有發(fā)病率高出現(xiàn)早的特點(diǎn)，是一個(gè)多因素綜合作用的復(fù)雜過程，這些因素包括代謝紊亂、循環(huán)障礙，維生素缺乏，神經(jīng)生長因子的抗體識(shí)別錯(cuò)誤，氧自由基損傷，免疫失調(diào)，糖化血紅蛋白的沉積，高胰島素血癥，應(yīng)激以及糖尿病提早衰老等。臨床治療較棘手，積極控制血糖并保持穩(wěn)定在適當(dāng)水平是預(yù)防和治療包括糖尿病神經(jīng)病變?cè)趦?nèi)的慢性并發(fā)癥的基石。在此基礎(chǔ)上可采取病因治療和對(duì)癥治療，病因治療主要是以糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)理的治療，包括控制血糖，血脂等。對(duì)癥治療主要是控制疼痛，自主神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)病變等。DPN的防治①積極控制血糖，減少對(duì)DPN的發(fā)病因素，②藥物治療以單藥和聯(lián)合用藥治療，同時(shí)也可應(yīng)用理療和中藥治療，均能取得較好的療效。

關(guān)鍵詞：糖尿病，糖尿病神經(jīng)病變，糖尿病周圍神經(jīng)病變；藥物治療

糖尿?。―M）是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，而糖尿病神經(jīng)病變（DN）是糖尿病最常見和最復(fù)雜的并發(fā)癥之一，是引起全身神經(jīng)病變的重要病因，表現(xiàn)形式多種多樣，主要以周圍神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變、顱神經(jīng)病變、中樞神經(jīng)病變等，其中周圍神經(jīng)病變（DPN）是最主要的表現(xiàn)形式。嚴(yán)重的神經(jīng)病變患者有發(fā)生足潰瘍和遠(yuǎn)端肢體截肢的風(fēng)險(xiǎn)，普查顯示糖尿病足是遠(yuǎn)端截肢的主要因素之一，美國每年大約有8萬因血管神經(jīng)病變?cè)斐山刂虼薉PN患者在生理和心理上均影響患者的生活質(zhì)量。雖然DN在發(fā)病機(jī)制研究上有了進(jìn)一步的進(jìn)展，但仍未研究明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是高血糖，脂代謝紊亂，血管病變等多種因素共同導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，線粒體功能障礙等而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡所造成的病變[1]。

目前在治療DN的方面還沒有根治的方法，積極控制血糖并保持穩(wěn)定在適當(dāng)水平是預(yù)防和治療包括糖尿病神經(jīng)病變?cè)趦?nèi)的慢性并發(fā)癥的基石[2，3]。在此基礎(chǔ)上可采取病因治療和對(duì)癥治療[4]，病因治療主要是以糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)理的治療，包括控制血糖，血脂等。對(duì)癥治療主要是控制疼痛，自主神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)病變等。本人就目前糖尿病神經(jīng)病變所用藥物治療作以概述：

1促進(jìn)微循環(huán)改善的藥物

1.1前列腺素E1（PGE1）極其類似物 該藥是一種活性較強(qiáng)的生理活性物質(zhì)，有明顯的擴(kuò)張外周血管、抑制血小板聚集，增加神經(jīng)內(nèi)膜血流，促進(jìn)神經(jīng)組織增生，有效地改善神經(jīng)血管的供血及代謝，改善糖尿病神經(jīng)病變的自覺癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，有效改善微循環(huán)，改善神經(jīng)病變的癥狀[5]，如前列地爾（凱時(shí)），西洛它唑等。

1.2血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體阻滯劑（ARB） 能通過增加神經(jīng)血流量和神經(jīng)內(nèi)毛細(xì)血管密度，阻止AII的產(chǎn)生和緩激肽的衰減，從而改善神經(jīng)缺血缺氧，促進(jìn)血管擴(kuò)張。

1.3尼莫地平為鈣離子拮抗劑 可阻斷鈣離子向血管平滑肌內(nèi)流，使周圍血管擴(kuò)張，從而能增加神經(jīng)末梢周圍血流量，同時(shí)也可改善神經(jīng)突觸前腎上腺素能反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)有直接保護(hù)作用，所以可有效地緩解DPN患者周圍神經(jīng)缺血缺氧狀況[6]，可聯(lián)合應(yīng)用彌可保。

1.4 α-腎上腺能受體阻滯劑 具有擴(kuò)張小動(dòng)脈，微動(dòng)脈，緩解微血管痙攣，改善微循環(huán)灌注和組織缺氧，如酚妥拉明。

1.5膽堿受體阻斷藥 能解除血管痙攣，改善微循環(huán)，對(duì)抗凝血酶的抗凝作用，并抑制血栓素形成，降低血粘度，從而改善神經(jīng)組織缺血、缺氧狀態(tài)，促進(jìn)周圍組織功能恢復(fù)。如山莨菪堿（654-2）同時(shí)可聯(lián)用甲鈷胺。是一種較有效的治療方法。

1.6其他 如抗血小板藥物。

2抗氧化劑藥物

氧化應(yīng)激與抗氧化劑功能失調(diào)對(duì)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生起重要作用，因此應(yīng)用抗氧化劑可從發(fā)病機(jī)制上有效的治療糖尿病并發(fā)癥。

2.1硫辛酸 是一種強(qiáng)效抗氧化劑藥物，可激活丙酮酸脫氫酶，使磷酸激酶/肌醇和ATP/ADP之比恢復(fù)正常，消除自由基，減弱氧化反應(yīng)[7]，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，使神經(jīng)肽γ神經(jīng)生長因子及P物質(zhì)恢復(fù)正常，從而有效緩解或消除DPN癥狀[8，9]。

2.2依達(dá)拉奉 是具有捕獲羥自由基活性的抗氧化劑，可對(duì)抗自由基與鐵離子引起的脂質(zhì)過氧化活性，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，減輕組織缺血及損傷，改善神經(jīng)缺氧，改善神經(jīng)傳導(dǎo)，從而減輕神經(jīng)功能損害。該藥可顯著改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的感覺異常及神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

2.3其他藥物 如維生素E，維生素C，谷胱甘肽等可減少自由基形成，降低脂質(zhì)過氧化，緩解內(nèi)皮功能紊亂。尤以維生素C（L-抗壞血酸）和維生素E通過降低血粘度，軟化血管壁和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)糖尿病神經(jīng)病變起到輔助治療作用。

2.4醛糖還原酶抑制劑（ARI） ARI可抑制氧化應(yīng)激導(dǎo)致的炎癥[10]，如糖尿病并發(fā)癥，ARI對(duì)糖尿病多神經(jīng)慢性并發(fā)癥有防治作用，常用藥物：依帕司他等。

依帕司他為體內(nèi)多元醇代謝系統(tǒng)中重要的醛糖還原酶抑制劑，可通過抑制醛糖還原酶的活性，顯著減少細(xì)胞內(nèi)山梨醇的合成，減少山梨醇和果糖在周圍神經(jīng)組織的沉積，可有效的改善糖尿病神經(jīng)病變[8]。

3營養(yǎng)神經(jīng)藥物

3.1神經(jīng)生長因子（NGF） 可使感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元增大，加快有絲分裂，是神經(jīng)細(xì)胞數(shù)增加，可誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長，同時(shí)可增加神經(jīng)元存活數(shù)量，刺激神經(jīng)元胞體和樹突發(fā)育，對(duì)損傷的神經(jīng)元有保護(hù)作用，也就是具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，神經(jīng)保護(hù)作用，促神經(jīng)能量代謝，NGF不但能調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能 ，同時(shí)也是一種免疫調(diào)節(jié)因子，能改善周圍神經(jīng)病變所引起的肢體疼痛[11]。

3.2甲基維生素B12（甲鈷胺） 維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶，其參與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)用于組成軸突的結(jié)構(gòu)蛋白合成，也就是通過甲基化的功能參與體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)移的作用，參與核酸、蛋白質(zhì)及卵磷脂的合成，并促進(jìn)髓鞘形成和軸突再生，從而修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，試驗(yàn)證實(shí)該藥對(duì)于DPN有明顯的防治作用，特別是對(duì)周圍感覺神經(jīng)損害的療效更佳，治療有效率為96.9%[12-14]，目前已經(jīng)成為治療DPN的常規(guī)用藥。

3.3維生素B6及其中間代謝產(chǎn)物 吡多胺能抑制自由基形成，減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及蛋白質(zhì)糖基化反應(yīng)，保護(hù)高糖紅細(xì)胞中Na+-K+-ATP酶的活性，維生素B6的活化形式磷酸吡多醛可抑制血小板聚集于血液凝固，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)上的改變，從而在一定程度上減緩血管功能障礙引起的神經(jīng)退行性改變，而改善周圍神經(jīng)病變的癥狀。

3.4小牛血去蛋白提取物 是以小牛血為原料制備的小分子肽，核苷酸和寡肽類物質(zhì)，能夠直接激活丙酮酸脫氧酶，使細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下利用葡萄糖，增加細(xì)胞氧的攝入，使ATP生成增加，減少細(xì)胞無氧酵解，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞髓鞘代謝及再生作用，從而減輕DPN癥狀。

4痛性糖尿病神經(jīng)病變的藥物治療

痛性糖尿病神經(jīng)病變?cè)谔悄虿∪巳褐?，發(fā)病率大約為10%～20%，其中有40%～60%人有明確的神經(jīng)病變史，這些慢性疼痛癥狀常在夜間加重，使患者非常痛苦，可由焦慮而產(chǎn)生嚴(yán)重抑郁，因此，近年來對(duì)在治療糖尿病神經(jīng)病變所造成的疼痛受到廣泛關(guān)注，2011年美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)（American Academy of Neurology，AAN）收集了大量臨床證據(jù)，制定了治療痛性糖尿病神經(jīng)病變指南，為DN的疼痛治療提供了很好的循證醫(yī)學(xué)支持，《指南》中推薦的藥物主要包括以下幾種：抗驚厥藥，抗抑郁藥，阿片類及其他外用藥。

4.1抗抑郁藥 包括丙咪嗪，阿米替林等，阿米替林對(duì)于夜間疼痛的睡眠紊亂患者具有較好療效，初始10～25mg，睡前服用，根據(jù)耐受性可逐漸增至100～150mg/d。

4.2抗驚厥藥 包括卡馬西平，加巴噴丁，托吡酯，類罌粟堿，苯妥英鈉等，卡馬西平治療糖尿病外周神經(jīng)病變（DPN）的閃電樣痛有肯定的療效，初始200mg/d，每12h增加100mg，最大劑量1200mg/d。加巴噴丁作為治療神經(jīng)痛的一線藥物，臨床證實(shí)有效，初始劑量第1～2d睡前服用300mg，3～4d bid，5～6d tid，根據(jù)耐受性增至最大劑量3600mg/L。（腎功能損害時(shí)減量）。

托吡酯通過與γ-氨基丁酸受體作用，增強(qiáng)γ-氨基丁酸活性，阻止那通道，穩(wěn)定細(xì)胞膜，從而緩解疼痛，用托吡酯治療中度和重度DPN，可是其疼痛癥狀持久緩解。新的抗驚厥藥拉科酰胺在治療DPN有較好的療效，對(duì)DPN疼痛有明顯的緩解作用，減輕疼痛和放射痛，感覺異常和異常性疼痛有明顯的減輕作用。

4.3抗心律失常藥物 利多卡因，美西律通過阻滯鈉通道，穩(wěn)定細(xì)胞膜達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。

4.4其他藥物 如阿片類藥物等。

5中藥治療

血塞通[4]、銀杏達(dá)莫[15]，丹參，川芎嗪，葛根素，參麥、燈盞花等注射液[16]以及中藥熏蒸[17]在國內(nèi)也有報(bào)道在治療DPN中有非常好的療效。

總之，糖尿病神經(jīng)病變影響了50%～60%的糖尿病人群，并發(fā)較高的致殘率，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，所以血糖控制是唯一病因治療方法。

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