阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是老年癡呆的最常見類型，臨床表現(xiàn)為記憶障礙、抽象思維和計(jì)算力損害、人格和行為改變等。以神經(jīng)炎性斑（NP）、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）及β-淀粉樣蛋白變性 （Aβ）為典型病理特征。目前AD病因還未完全清楚，主要認(rèn)為是由環(huán)境因素和遺傳因素相互作用所致，但隨著遺傳分子生物學(xué)的發(fā)展，人類開始從基因?qū)用鎭?lái)尋找AD的發(fā)病機(jī)制。隨著研究的進(jìn)行，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇結(jié)合網(wǎng)格蛋白組裝蛋白基因（phosphatidylinositol-binding clathrin assembly，PICALM）與AD有關(guān)。我們就PICALM基因多態(tài)性與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 PICALM基因介紹

PICALM基因位于染色體11q14.2位點(diǎn)，最初被稱為網(wǎng)格蛋白裝配淋巴粒細(xì)胞白血病基因（CALM）[1]，含有652個(gè)氨基酸，首先在急性淋巴及髓細(xì)胞白血病中罕見的基因異位研究中被發(fā)現(xiàn)。

PICALM能夠促進(jìn)網(wǎng)格蛋白突觸小泡的形成，其編碼產(chǎn)物picalm蛋白參與網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用（CME） [2]。而CME在蛋白質(zhì)、脂類等大分子物質(zhì)如營(yíng)養(yǎng)素、生長(zhǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)等胞內(nèi)運(yùn)輸中是不可或缺的。細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明全長(zhǎng)β-淀粉樣前體蛋白（APP）來(lái)自于通過(guò)CME的細(xì)胞表面，抑制CME能夠減少APP的細(xì)胞內(nèi)攝作用，減少Aβ的產(chǎn)生和釋放。增加的突觸活動(dòng)能夠提高突觸囊泡蛋白的內(nèi)吞作用，并通過(guò)研究工作的進(jìn)行在活體中找到了證據(jù)，證明了由突觸活動(dòng)增加激發(fā)的CME能驅(qū)使更多的APP進(jìn)入胞吞后的胞內(nèi)區(qū)，從而導(dǎo)致Aβ的產(chǎn)生和釋放。而Aβ在腦內(nèi)沉積后的毒性作用造成的神經(jīng)退行性變與AD有關(guān)。因此，PICALM可能通過(guò)經(jīng)由內(nèi)吞途徑的APP過(guò)程導(dǎo)致Aβ水平的變化而影響AD的發(fā)病。

2 PICALM在AD發(fā)病中的作用

2.1記憶功能PICAL損害是AD的特征性臨床表現(xiàn)，在早期即可出現(xiàn)。海馬和內(nèi)嗅皮層作為記憶神經(jīng)環(huán)路的核心腦區(qū)，在AD早期即可出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能異常，包括海馬體積萎縮、激活減低、功能連接異常等。目前在臨床廣泛運(yùn)用的神經(jīng)影像技術(shù)研究顯示，PICALM風(fēng)險(xiǎn)基因攜帶者海馬體積減小、內(nèi)嗅皮層變薄。這表明，PICALM與記憶相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)損害有關(guān)。

2009年，兩項(xiàng)大樣本的全基因組關(guān)聯(lián)性研究（GWAS）引起全世界研究者的廣泛關(guān)注[3，4]。這兩項(xiàng)研究均為多中心研究，研究人數(shù)迄今為數(shù)最多，發(fā)現(xiàn)PICALM與遲發(fā)性AD（LOAD）具有相關(guān)性，隨后在不同的種族群體中被復(fù)制。研究者在一項(xiàng)對(duì)1365例老年人（包括AD患者）的遺傳行為關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)PICALM與情景記憶有關(guān)[5]。在一項(xiàng)對(duì)1831例老年人的縱向研究中，發(fā)現(xiàn)PICALM與早期認(rèn)知功能下降有關(guān)[6]。

2.2 PICALM在AD發(fā)病中的作用可能由以下機(jī)制作用 ①PICALM參與CME，其基因突變產(chǎn)物通過(guò)影響APP經(jīng)CME的降解過(guò)程，導(dǎo)致腦內(nèi)Aβ水平增加；②腦內(nèi)Aβ通過(guò)穿過(guò)血管壁進(jìn)入血液內(nèi)而達(dá)到清除作用， PICALM在腦組織中幾乎只表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，其異常表達(dá)可能通過(guò)影響管壁內(nèi)皮細(xì)胞攝取Aβ從而干擾Aβ的清除[7]；③PICALM通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放過(guò)程中突觸小泡與突觸前膜的融合，同時(shí)破壞正常突觸囊泡循環(huán)，從而導(dǎo)致了突觸功能的混亂而影響AD的發(fā)生；④PICALM基因表達(dá)產(chǎn)物與HSV.1表達(dá)的蛋白同源，而同源蛋白可能干擾人類體內(nèi)的相似蛋白的功能，從而起到干擾人體生理過(guò)程的作用，同時(shí)，同源蛋白產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)可損傷含人體相似蛋白的神經(jīng)細(xì)胞[2]。

3 PICALM基因多態(tài)性與AD相關(guān)性研究進(jìn)展

3.1張鵬等[2]利用大樣本研究發(fā)現(xiàn)PICALM（rs3851179）只影響海馬負(fù)功能連接；PICALM和CLU對(duì)海馬負(fù)功能連接的影響存在交互效應(yīng)，表現(xiàn)為CLU風(fēng)險(xiǎn)基因攜帶者海馬負(fù)功能連接隨PICALM風(fēng)險(xiǎn)等位基因數(shù)量的增加而逐漸減弱，而CLU保護(hù)基因攜帶者海馬負(fù)功能連接隨PICALM風(fēng)險(xiǎn)等位基因的數(shù)量增加而逐漸增強(qiáng)。Harold D等[3]在西方人群相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)PICALM（rs3851179）與AD有相關(guān)性。

3.2但I(xiàn)shita等[8]研究發(fā)現(xiàn)PICALM（rs3851179）在微血管中的表達(dá)可能會(huì)降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而毛彩霞等[9]通過(guò)對(duì)部分中國(guó)漢族人群研究，未發(fā)現(xiàn)PICALM（rs3851179）G/A基因多態(tài)性與AD發(fā)生有相關(guān)性。另外，Teng Jiang等[10]發(fā)現(xiàn)PICALM（rs592297，rs149406961， rs114553533， rs76710109）可能不會(huì)影響中國(guó)漢族人群AD的發(fā)病。

總之，有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)PICALM基因多態(tài)性可增加AD患病風(fēng)險(xiǎn)，而有學(xué)者則未發(fā)現(xiàn)PICALM與AD有明顯相關(guān)性，甚至有學(xué)者認(rèn)為PICALM的表達(dá)可能降低AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。隨著研究的進(jìn)行，PICALM基因多態(tài)性與AD相關(guān)性的研究正在不斷完善。PICALM基因多態(tài)性是否會(huì)增加AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；這些風(fēng)險(xiǎn)是否跟種族人群有關(guān)；PICALM是否與其他易感基因共同作用于AD發(fā)病過(guò)程，均有待進(jìn)一步探究。

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編輯/哈濤