摘要：對(duì)于阿爾茲海默的治療目前仍就是醫(yī)學(xué)界的難題之一，通過對(duì)其易感基因的研究，不僅可以為藥物研發(fā)尋求靶標(biāo)，還可以為患者的早期干預(yù)提供依據(jù)，因此對(duì)于阿爾茲海默的易感基因的尋找及研究是至關(guān)重要。本文主要對(duì)目前報(bào)道的與阿爾茲海默相關(guān)的易感基因加以綜述。

關(guān)鍵詞：阿爾茲海默；基因因素；易感基因

阿爾茨海默?。ˋlzheimers'disease，AD）是一種一種進(jìn)行性認(rèn)知功能減退的神經(jīng)退行性疾病，主要發(fā)生于老年人群，是老年認(rèn)知衰退的首要病因，因此俗稱為\"老年性癡呆\"。隨著世界人口老齡化現(xiàn)象的加劇，在發(fā)達(dá)國(guó)家，AD已成為僅次于心血管病、腫瘤和卒中而位居第4位的致死原因，由此而帶來的家庭和社會(huì)問題也越來越多的受到人們的關(guān)注。2013年12月，國(guó)際老年癡呆癥協(xié)會(huì)公布了一項(xiàng)最新統(tǒng)計(jì)報(bào)告，當(dāng)前全球有AD患者4400萬，預(yù)計(jì)在2030年患者人數(shù)將達(dá)到7600萬，2050年可能會(huì)飆升至1.35億。而此前，英國(guó)《新科學(xué)家》周刊曾報(bào)道，中國(guó)AD患者數(shù)量全球居首。

鑒于阿爾茲海默病治療的巨大市場(chǎng)空間，全球有近二百家公司躋身于這一領(lǐng)域，其中不乏像輝瑞、強(qiáng)生、Baxter國(guó)際這樣的大公司，然而目前仍未有療效極佳的藥物問世。例如，強(qiáng)生與輝瑞聯(lián)合研發(fā)的阿爾茨海默病免疫治療藥物bapineuzumab靜脈注射液以及Baxter國(guó)際的Gammagard都在III期試驗(yàn)因未達(dá)到預(yù)期療效而被終止。研究一致表明對(duì)于AD進(jìn)行早期干預(yù)，可以有效的延緩AD的發(fā)病進(jìn)程。因此探究AD的發(fā)病原因，有效對(duì)其進(jìn)行干預(yù)是目前研究的熱點(diǎn)。一般認(rèn)為AD是遺傳基因與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，而遺傳在阿爾茨海默病發(fā)病中起重要作用。

目前臨床上根據(jù)發(fā)病年齡的早晚，以65歲為界限，把AD劃分為兩種類型：早發(fā)型家族性AD（early onset AD，EOAD）和晚發(fā)型AD（late onset AD，LOAD），二者的遺傳特性亦有區(qū)別[1]。前者呈孟德爾常染色體顯性遺傳，目前研究表明前淀粉樣蛋白基因（amyloid precursor protein，APP）、早老素1基因（presenilin1，PS1）和早老素2基因（presenilin 2，PS2）與早發(fā)性家族性 AD的發(fā)病密切相關(guān)[2]；后者占AD總?cè)藬?shù)的90%以上，為多基因遺傳疾病，其遺傳性更為復(fù)雜和異質(zhì)，對(duì)報(bào)道的一些與相關(guān)性較大的LOAD易感基因綜述如下：

1載脂蛋白E（APolPiporoteniE，APoE）

既往的AD連鎖分析和近年的全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome Wide AssociationStudies，GWAS）500多種LOAD的風(fēng)險(xiǎn)基因，但目前，只有位于19號(hào)染色體上的ApoEε4等位基因確定為L(zhǎng)OAD發(fā)病易感基因[3] ApoE是載脂蛋白的重要一個(gè)類型，主要參與機(jī)體的脂代謝，是膽固醇通過通過血腦屏障從腦步清除的的重要載體[4]。它的功能缺陷會(huì)直接導(dǎo)致脂代謝的紊亂。ApoE共有3個(gè)等位基因：ε2、ε3和ε4，其中ε3頻率最高，這3個(gè)等位基因不同組合可組成ApoE基因6中不同的基因型（ε2/2、ε2/3、 ε2/4、ε3/3、ε3/4、ε4/4）。在不同國(guó)家和不同種族人群中開展大量相關(guān)研究，均證實(shí)ApoEε4等位基因?yàn)長(zhǎng)OAD的危險(xiǎn)因素，增加攜帶者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，提前發(fā)病年齡且呈劑量依賴性。在EOAD亦發(fā)現(xiàn)同樣特點(diǎn)。然而，這一基因多態(tài)性不能解釋所有的遺傳易感性，約50% ApoEε4等位基因攜帶者并不發(fā)展為 LOAD，而近40% LOAD患者并不攜帶 ApoEε4等位基因。因此，尋求其他的易感基因，對(duì)于將來AD的基因診斷和治療至關(guān)重要。

2聚集素基因（clusterin gene，CLU）

早在上世紀(jì)90年代，即有研究者提出CLU可能為潛在AD易感基因。clusterin 是腦內(nèi)一種重要的糖蛋白，由神經(jīng)元和星形細(xì)胞分泌，基因具有與APoE相似的生物學(xué)功能。隨著分子遺傳領(lǐng)域的發(fā)展，2009年歐洲兩項(xiàng)大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)性研究均表明CLU基因的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與LOAD發(fā)病相關(guān)， 而且與ApoE不存在交互作用。SNP位點(diǎn)定位在rslll3600，這項(xiàng)結(jié)論在高加索人群和亞洲人群中都得到驗(yàn)證[5]。

3線粒體外膜轉(zhuǎn)移酶40（translocase of outer mitochondrial membrane 40 homolog ，TOMM 40 ）

TOMM 40做為近幾年阿爾茲海默易感基因研究的熱點(diǎn)，在于它不僅可以較準(zhǔn)確預(yù)測(cè)AD病例，還可以確定病癥出現(xiàn)的年齡。有研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，TOMM 40基因的攜帶連續(xù)T堿基的長(zhǎng)度所形成的基因多態(tài)性對(duì)應(yīng)的患者發(fā)病年齡有所不同[6]，TOMM 40基因多態(tài)性可增加AD的易感性。例如一個(gè)人若遺傳到從他父母的攜帶著長(zhǎng)T 的Tomm40和ApoEε3，那他患上AD的時(shí)間可能會(huì)是60歲。如果他們遺傳的是一個(gè)短T形式的Tomm40，那么患老年癡呆癥的年齡會(huì)推遲到70歲。如果他們從父母那里遺傳的兩個(gè)都是短T形式的Tomm40則意味著攜帶者可能將永遠(yuǎn)不會(huì)患AD。武田（Takeda）及合作伙伴Zinfandel制藥在波士頓舉行2013年阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上公布了一項(xiàng)新研究的數(shù)據(jù)，透漏聯(lián)合研發(fā)的關(guān)于阿爾茲海默癥的生物標(biāo)記物TOMM40研究進(jìn)展順利，正開發(fā)用于識(shí)別在未來5年內(nèi)呈現(xiàn)AD的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體。該生物標(biāo)記物目前能夠有70%～80%的概率正確預(yù)測(cè)阿爾茲海默癥的病情發(fā)展。

4編碼2型髓樣細(xì)胞（triggering receptor expressed on myeloid cells TREM2）觸發(fā)受體的基因

在2012年11月14日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上，科學(xué)家們發(fā)表了一項(xiàng)有關(guān)AD易感基因的新報(bào)告，該報(bào)告提示一種TREM2基因罕見變異型R47H參與了LOAD的病理過程。研究人員通過對(duì)2.5萬余人的先關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)了這一罕見變異與阿爾茨海默氏癥高風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系[7]。諾丁漢大學(xué)人類基因組學(xué)和分子遺傳學(xué)教授Kevin Morgan教授說：\"到目前為止看到與這一新突變相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)是最大的。\"

5磷脂酶D3（phospholipase D3，PLD3）

由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組，通過一項(xiàng)全基因組測(cè)序技術(shù)，確定PLD3的罕見突變可將個(gè)體生命后期形成阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)提高2倍[8]。這項(xiàng)研究發(fā)表在2013年12月11日的《自然》（Nature）雜志上。在實(shí)驗(yàn)室開展的另一項(xiàng)研究表明PLD3是通過調(diào)控生成淀粉樣蛋白的基因的活性，來影響阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)。

隨著老年社會(huì)的到來，AD給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來的影響也日漸突出。但是，臨床上暫時(shí)沒有行之有效的藥物。臨床證據(jù)表明：目前AD不可治愈，但是不代表其不可治療。提前或發(fā)病初期進(jìn)行干預(yù)治療，是目前治療阿爾茲海默最有效的措施。然而，AD起病隱蔽，大多患者到醫(yī)院診治時(shí)已經(jīng)錯(cuò)失治療的最佳時(shí)期，因此，明確其發(fā)病機(jī)理、探索早期高效診斷方法是應(yīng)對(duì) AD 的關(guān)鍵。研究阿爾茨海默病的遺傳易感基因?qū)τ陂_展人群的預(yù)防、防止和延緩AD的發(fā)生具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]Harvey RJ， Skelton-Robinson M， Rossor MN. The prevalence and causes of dementia in people under the age of 65 years[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2003，74：1206-1209.

[2]CamPion D，Dumnachin C，Hannequin D，et al.Early-onset autosoma ldominant Alhzeimer disease： Prevalence，genetic heterogeneity and mutation spectrum[J].Am J Hum Genet，1999，65：664-670.

[3]Avramopoulos D.Genetics of Alzheimer disease： recent Advances[J] .Genome Med，2009，1：34.

[4]Kim J， Basak JM， Holtzmanl DM.The Role of Apolipoprotein E in Alzheimer's Disease[J].Neuron，2009，63：287-303.

[5]Mengel-From J，Christensen K，McGue M，et al.Genetic variations in the CLU and PICALM genes are assoeiated with cognitive funetion in the oldest old[J].Neurobiol aging，2011，32（3）：554.e7-554.

[6]Richard J，Caselli MD，Amylou C，et al.Longitudinal Modeling of Cognitive Aging and the TOMM40 Effect[J].Alzheimers Dement，2012 November，8（6）：490-495.

[7]Thorlakur J，Hreinn S，Stacy S，et al.Variant TREM2as Risk Factor for Alzheimer's Disease[J].The new engl and journal of medicine， 2013，368（2）：107-116.

[8]Carlos C，Celeste M，Sheng CJ，et al. Rare coding variants in the phospholipase D3 gene confer risk for Alzheimer's disease[J].Nature，2014，505（23）：550-554.編輯/許言