證據(jù)表明，腎交感神經(jīng)在高血壓及慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）中異常活躍，高血壓和慢性腎功能不全的血漿腎上腺素及去甲腎上腺素均明顯增加。對(duì)CKD患者過(guò)度興奮的交感活性加以阻斷，勢(shì)必起到很好的臨床療效。本文就阻斷腎交感神經(jīng)活性治療CKD的新進(jìn)展做一綜述。

1 腎臟的交感神經(jīng)支配

腎臟與交感神經(jīng)系統(tǒng)密切聯(lián)系，腎臟交感神經(jīng)由傳入神經(jīng)及傳出神經(jīng)組成，傳入神經(jīng)在T6-L4水平進(jìn)入交感神經(jīng)節(jié)胞體，上傳至交感神經(jīng)中樞；中樞發(fā)出傳出神經(jīng)分布到腎動(dòng)脈表層及腎小球及腎小管等腎臟組織中.腎臟的壓力感受器及化學(xué)感受器存在豐富的神經(jīng)支配，并且與調(diào)節(jié)血壓的中樞神經(jīng)存在直接或間接的關(guān)系，用腺苷、尿素或電脈沖刺激腎臟受體可引起交感神經(jīng)活躍及血壓升高。腎傳入沖動(dòng)增加直接影響交感神經(jīng)對(duì)腎臟的傳出沖動(dòng)，同時(shí)通過(guò)調(diào)整中樞后丘腦的活動(dòng)調(diào)節(jié)心臟和外周血管。腎交感神經(jīng)主要通過(guò)以下病理生理作用調(diào)節(jié)腎臟功能：①分泌去甲腎上腺素；②腎素-血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活；③腎小管鈉的重吸收。

2 CKD交感神經(jīng)過(guò)度興奮

早期人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，慢性腎衰患者的交感神經(jīng)過(guò)度活躍，血漿兒茶酚胺的濃度增高，機(jī)體對(duì)去甲腎上腺素的敏感度增加。直到1992年，Converse首次報(bào)道了在終末期腎病及血液透析的患者肌肉交感活性（MSNA）增加。終末期腎病的患者切除雙側(cè)腎臟后，其MSNA與健康對(duì)照組是相同的， 說(shuō)明患腎是產(chǎn)生交感神經(jīng)興奮性升高的必需信號(hào)。腎移植患者如果保留原腎臟，即使腎功能可以達(dá)到正常，MSNA仍與尿毒癥患者一樣明顯增高，但切除原腎臟后，MSNA明顯降低甚至恢復(fù)正常。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了腎衰竭動(dòng)物交感神經(jīng)異?；钴S，切除交感神經(jīng)可減輕腎功能損傷，降低血壓[1]。

3 交感神經(jīng)興奮對(duì)腎臟作用機(jī)制

3.1RASS 腎交感神經(jīng)通過(guò)刺激腎小球旁器，調(diào)節(jié)腎血流釋放激活RASS。血管緊張素可以直接作用于腎臟，也可間接通過(guò)炎癥途徑和氧化應(yīng)激途徑影響腎臟。AngⅡ可調(diào)節(jié)腎臟細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，并可導(dǎo)致腎小球硬化。研究發(fā)現(xiàn)，用AngⅡ培養(yǎng)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞，腎臟內(nèi)皮細(xì)胞逐漸凋亡，并且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)和AngⅡ的劑量的增加凋亡的速度及數(shù)量增加；同時(shí)這一凋亡效應(yīng)可被AngⅡ1或AngⅡ2受體拮抗劑減弱，如果使用兩種拮抗劑聯(lián)合治療，則可完全阻斷AngⅡ?qū)δI臟內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡作用；同時(shí)，AngⅡ還可刺激致纖維化因子TGF-β1的增殖，TGF-β1的增殖隨時(shí)間及AngⅡ的劑量呈依賴性[2]。Zhen也發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ灌注可引起小鼠血壓升高，腎臟膠原纖維-I，膠原纖維IV， 平滑肌肌動(dòng)蛋白，纖連蛋白的表達(dá)量明顯上升。血管緊張素Ⅱ不僅可以直接對(duì)腎臟造成損傷，還可以間接通過(guò)炎癥途徑。Zhen研究同時(shí)表明，血管緊張素Ⅱ可引起腎小管間質(zhì)CD3+T細(xì)胞及F4/80+單核巨噬細(xì)胞增殖；TNF-a， IL-1， and MCP-1等促炎癥因子明顯上升[3]。血管緊張素可以引起一氧化氮合酶與內(nèi)源性抗氧化機(jī)制失衡，導(dǎo)致氧化應(yīng)激狀態(tài)，誘導(dǎo)并且加速血管功能及結(jié)構(gòu)損傷[4]。

3.2兒茶酚胺 腎上腺素能受體在腎臟不同區(qū)域分布各異，腎血管以α1受體為主，近端腎小管存在α1、α2受體（比例3：1），腎小球出入球則大量β1腎上腺素能受體。Aaron研究發(fā)現(xiàn)，用去甲腎上腺素灌注小鼠，可引起小鼠腎灌注壓升高，小葉間動(dòng)脈、表面皮質(zhì)腎小球及髓質(zhì)旁腎小球硬化，外髓管狀壞死、間質(zhì)纖維化[5]。腎盂內(nèi)壓力高時(shí)可增加腎臟傳入神經(jīng)沖動(dòng)，去甲腎上腺素可阻滯腎臟傳入神經(jīng)對(duì)W-conotoxin敏感的Ca離子通道[6]。多巴胺D2受體基因的多態(tài)性與原發(fā)性高血壓密切相關(guān)，高血壓患者多巴胺D2受體下調(diào)，缺乏多巴胺D2受體的大鼠可引起血壓升高和腎臟損傷，同時(shí)腎組織炎癥因子TNFa 和MCP-1的表達(dá)上調(diào)；而多巴胺D2受體拮抗劑能夠消除AngⅡ引起的TNFa 和MCP-1炎癥因子表達(dá)的增加[7]。

3.3一氧化氮 大量研究表明，腎功能不全及高血壓的患者NO含量下降；氧化應(yīng)激可引起NO缺乏，超氧自由基與一氧化氮合酶偶聯(lián)，使NO失活，導(dǎo)致一氧化氮合酶產(chǎn)生超氧自由基而不是NO。抑制NOS可以引起血壓升高，腎臟缺血，腎小球硬化，腎小管間質(zhì)損傷，蛋白尿。NO合成減少的主要原因?yàn)椋孩貼O前體L氨基酸缺乏；②腎臟一氧化氮合酶下降；③NOS的抑制物非對(duì)稱二甲基精氨酸（AMDA），與NOS相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素高膽固醇血癥等因素相關(guān)。研究證明，人們?cè)谥袠邢到y(tǒng)調(diào)節(jié)血壓的區(qū)域發(fā)現(xiàn)了一氧化氮合酶（NOS）。神經(jīng)元型一氧化氮合酶在中樞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起著重要的作用，能夠抑制中樞交感信號(hào)傳出。Sasser研究證實(shí)，血管緊張素Ⅱ高血壓模型小鼠的NOS內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑非對(duì)稱性二甲基精氨酸（AMDA）增高，NO缺乏，造模6周時(shí)腎臟出現(xiàn)一定程度的損傷[8]。

3.4腎胺酶釋放減少 腎胺酶是新型的可溶性單胺氧化酶，腎胺酶與交感神經(jīng)活躍存在關(guān)聯(lián)，是交感活性增強(qiáng)的關(guān)鍵因素之一，它還可以增加腎臟疾病患者的去甲腎上腺素的水平。腎胺酶主要表達(dá)在腎小球及近端小管，在心肌細(xì)胞和骨骼肌上也表達(dá)。健康人群腎胺酶由腎細(xì)胞分泌，血漿及尿液中可檢測(cè)到，但是尿毒癥患者的血液中不易檢測(cè)到腎胺酶，更進(jìn)一步說(shuō)明了腎胺酶的釋放與腎功能的完整性密切相關(guān)。腎胺酶代謝分解兒茶酚胺類物質(zhì)，比如多巴胺和去甲腎上腺素，這種分解作用可被腎胺酶抗體抑制。在基礎(chǔ)條件下，腎胺酶缺乏有意義的胺氧化酶活動(dòng)，生理性的刺激比如注射腎上腺素在升高血壓的同時(shí)腎胺酶在原來(lái)的基礎(chǔ)上上升10倍。在達(dá)爾的鹽敏感性高血壓模型中，高血壓中重度升高，交感神經(jīng)活性及兒茶酚胺分泌增加；當(dāng)喂養(yǎng)8%NaCl 3w時(shí)，大鼠開(kāi)始出現(xiàn)腎胺酶的缺乏，血漿及腎臟的腎胺酶不能被檢測(cè)出來(lái)。雖然腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)明顯變化，但是出現(xiàn)了系膜擴(kuò)張、細(xì)胞增殖、腎小球局灶節(jié)段硬化等腎臟損傷[9]。

3.5化學(xué)反射激活 最近研究發(fā)現(xiàn)，腎臟損傷時(shí)，交感活性活躍，動(dòng)脈化學(xué)感受器激活；當(dāng)吸入100%純氧使動(dòng)脈壓力反射失活，慢性腎臟疾病患者的肌肉交感活性下降，而健康對(duì)照組吸入100%純氧動(dòng)脈壓力反射無(wú)明顯變化[10]。Barrett將高血壓小鼠的竇弓神經(jīng)切除，手術(shù)組與假手術(shù)組相比，手術(shù)組腎交感神經(jīng)活性明顯增加，說(shuō)明一個(gè)完整的壓力反射感受通路是腎交感神經(jīng)活性的重要途徑之一[11]。

4 治療方法

4.1去交感神經(jīng)術(shù) Augustyniak 將5/6腎切除大鼠的交感神經(jīng)切除，交感神經(jīng)切除組大鼠的蛋白尿及血壓明顯下降，但蛋白尿減少的程度與血壓并不平行[12]。閔睿等將5/6 腎切除大鼠慢性腎衰竭動(dòng)物模型的交感神經(jīng)切除或阻斷，發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)切除和阻斷組的尿蛋白定量減少，病理改變減輕，Col-Ⅲ、Col-Ⅳ、AT1-R 及其mRNA 的表達(dá)得到改善，交感能受體阻斷劑和去腎神經(jīng)均能夠顯著改善和減輕5/6 腎切除大鼠的腎小球纖維化、硬化，起到良好的腎臟保護(hù)作用[13]。交感神經(jīng)切除可減少心腎功能衰竭大鼠的蛋白尿，減輕足細(xì)胞的損傷[14]。

4.2藥物治療 交感神經(jīng)活躍在腎臟疾病病程的發(fā)展中起著重要的作用，抑制腎上腺素能可延緩腎臟損傷進(jìn)展。大量研究證明，β受體阻滯劑能延緩5/6腎切除腎臟的腎硬化，延緩腎損傷的進(jìn)展。Brooks發(fā)現(xiàn)，卡維地洛與ACE抑制劑卡托普利對(duì)比，有類似的腎臟保護(hù)作用[15]。交感神經(jīng)阻滯劑比如咪唑啉受體激動(dòng)劑作用于腦組織及腎臟的 I1受體，可減輕腎衰竭大鼠的腎小球硬化及蛋白尿，對(duì)腎臟的保護(hù)作用獨(dú)立于血壓的變化[16]。Strojek發(fā)現(xiàn)， 1型糖尿病血壓正常合并微量蛋白量的患者用莫索尼定治療3w后，白蛋白排泄率明顯下降[17]。

4.3經(jīng)皮腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù) 腎交感神經(jīng)纖維進(jìn)出腎臟絕大部分經(jīng)腎主動(dòng)脈干外膜。經(jīng)皮腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)（renal sympathetic denervation，RSD）透過(guò)腎動(dòng)脈的內(nèi)、中膜選擇性毀壞外膜腎交感神經(jīng)纖維，從而達(dá)到降低腎交感神經(jīng)活性的目的。2009年，Krum首次報(bào)道了RSD，對(duì)頑固性高血壓安全有效[18]。RSD可有效降低血壓，血壓降低可減輕對(duì)腎臟的損害；有效較少去甲腎上腺素的溢出，降低RAAS活性[19-21]。對(duì)15例CKD3-4期（平均腎小球?yàn)V過(guò)率31ml/min per 1.73m2））合并頑固性高血壓的患者實(shí)施RSD術(shù)，1年內(nèi)患者的血壓明顯下降，且24h蛋白尿進(jìn)行性降低，RSD術(shù)可能成為CKD患者治療的一種新方法[22]。

5 結(jié)論

交感神經(jīng)切除或阻斷通過(guò)多種途徑可有效延緩腎臟硬化，減輕蛋白尿，保護(hù)腎功能。RSD術(shù)是目前阻斷腎交感神經(jīng)最安全、創(chuàng)傷最少的新途徑，初步的研究已證實(shí)能有效降低血壓，可望為CKD的治療提供一種新方法。

參考文獻(xiàn)：

[1]Veelken R， et al. Autonomic renal denervation ameliorates experimental glomerulonephritis[J]. J Am Soc Nephrol， 2008， 19（7）：1371-1378.

[2]Ding G， et al. Angiotensin II induces apoptosis in rat glomerular epithelial cells[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2002，283（1）：173-180.

[3]Liu Z， XR Huang ， HY Lan. Smad3 mediates ANG II-induced hypertensive kidney disease in mice[J]. Am J Physiol Renal Physiol， 2012，302（8）：986-997.

[4]Virdis A， E Duranti， S Taddei. Oxidative Stress and Vascular Damage in Hypertension： Role of Angiotensin II. Int J Hypertens， 2011， 2011：916310

[5]Polichnowski AJ， Cowley， AJ. Pressure-induced renal injury in angiotensinⅡ versus norepinephrine-induced hypertensive rats[J]. Hypertension，2009， 54（6）：1269-1277.

[6]Ditting T， et al. Norepinephrine reduces omega-conotoxin -sensitive Ca2+ currents in renal afferent neurons in rats[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2012， 302（3）：350-357.

[7]Zhang Y， et al. Deficient dopamine D2 receptor function causes renal inflammation independently of high blood pressure[Abs]. PLoS One，2012， 7（6）：38745.

[8]Sasser J.M， et al. Asymmetric dimethylarginine in angiotensin Ⅱ-induced hypertension[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2010，298（3）：740-746.

[9]Ghosh SS， Gehr TWB， Sica DA， et al. Effect of renalase inhibition on blood pressure[Abs] . J Am Soc Nephrol， 2006， 17：208.

[10]Hering D， Zdrojewski Z， Krol E， et al. Tonic chemoreflex activation contributes to the elevated muscle sympathetic nerve activity in patients with chronic renal failure[J]. J Hypertens 2007， 25：157-161.

[11]Barrett CJ， et al. Baroreceptor denervation prevents sympatho inhibition during angiotensinⅡ-induced hypertension[J]. Hypertension，，2005， 46（1）：168-172.

[12]Augustyniak RA， et al. Sympathetic nerves and the progression of chronic kidney disease during 5/6 nephrectomy：studies in sympathectomized rats[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol， 2010， 37（1）：12-18.

[13]閔睿，等.交感能受體阻斷劑和去腎神經(jīng)對(duì)5/6腎切除大鼠的腎臟保護(hù)作用[J]. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2011，40（5）：400-404.

[14]Rafiq K， et al. Renal sympathetic denervation suppresses de novo podocyte injury and albuminuria in rats with aortic regurgitation[J]. Circulation，2012，125（11）：1402-1413.

[15]Brooks DP， Short BG， Cyronak MJ， et al. Comparison between carvedilol and captopril in rats with partial ablation-induced chronic renal failure[J]. Br J Pharmacol， 1993， 109：581-586.

[16]Amann K， Rump LC， Simonaviciene A， et al. Effects of low dose sympathetic inhibition on glomerulosclerosis and albuminuria in subtotally nephrectomized rats[J].J Am Soc Nephrol，2000，11：1469-1478.

[17]Strojek K， Grzeszczak W， Gorska J， et al. Lowering of microalbuminuria in diabetic patients by a sympathicoplegic agent： Novel approach to prevent progression of diabetic nephropathy？[J] J Am Soc Nephrol ， 2001，12：602-605.

[18]Krum H， Schlaich M， Whitbourn R， et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension：a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J].Lancet， 2009，373（9671）：1275-1281.

[19]Thomas G， Shishehbor MH， Bravo EL， et al. Renal denervation to treat resistant hypertension：Guarded optimism[J]. Cleve Clin J Med，2012，79：501-510.

[20]Krum H， Sobotka PA， Mahfoud F， et al. Device-based antihypertensive therapy：therapeutic modulation of the autonomic nervous system[J]. Circulation，2011，123：209-215.

[21]趙斌，盧成志，張欣，等.去腎臟交感神經(jīng)術(shù)對(duì)犬高血壓的影響機(jī)制及有效性、安全性探討[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2012， 28（11）：1768-1770.

[22]Hering， D. Renal denervation in moderate to severe CKD[J]. J Am Soc Nephrol， 2012；23（7）：1250-1257.編輯/王敏