[摘要] 目的 探討分析替米沙坦在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥治療非杓性高血壓患者的療效及不良反應(yīng)。方法 嚴(yán)格篩選170例輕、中度的非杓型高血壓患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為晨服藥組（83例）、晚服藥組（87例），兩組患者均給予相同劑量的替米沙坦（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）進(jìn)行治療。晨服組是于早上8點(diǎn)一次性給予患者80 mg的替米沙坦；晚服藥組是于夜8點(diǎn)一次性給予患者80 mg的替米沙坦，兩組患者服藥頻率均為1次/d。連續(xù)給藥12周后檢測(cè)兩組患者的動(dòng)態(tài)血壓來衡量患者晝夜血壓節(jié)律的差異。 結(jié)果 兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組都有患者由非杓性高血壓逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹愿哐獕?，晨服藥組的轉(zhuǎn)變率為21%，晚服藥組的轉(zhuǎn)變率為53%，且兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者在服用替米沙坦期間都出現(xiàn)了不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)輕微，無需進(jìn)行特殊的治療，兩組之間不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 該研究表明替米沙坦能夠顯著地治療非杓性高血壓，且在晚間服用藥物的效果更佳，為臨床用藥時(shí)間的選擇提供有效的參考。

[關(guān)鍵詞] 非杓性高血壓；替米沙坦；給藥時(shí)間；療效；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R969 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2014）09（c）-0008-03

在生理?xiàng)l件下人的血壓變化呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性，即在清晨9：00—11：00 和下午 4：00—6：00達(dá)到最高水平（雙峰），在凌晨2：00～4：00出現(xiàn)最低值（一谷），且夜間血壓往往較白晝低10%～15%，我們稱此變化趨勢(shì)形成的曲線為“杓型（dippers）曲線”。根據(jù)血壓是否具有“雙峰一谷”的節(jié)律性變化規(guī)律，原發(fā)性高血壓患者可分為杓型、非杓型 （ non-dippers）、反杓型 （ reverse - dippers）和深杓型 （ extreme-dippers） 等。非杓型患者血壓晝夜節(jié)律現(xiàn)象不明顯，甚至完全消失，約占原發(fā)性高血壓人群的20%。由于此型患者的血壓長(zhǎng)期處于高位且晝夜壓差（<10%）較杓型患者小，所以更易發(fā)生靶器官損害，其中高血壓并發(fā)癥如左心室肥厚、腦卒中、高血壓腎病風(fēng)險(xiǎn)更是大大升高[1-2]。因此，合理使用藥物在降低患者血壓的基礎(chǔ)上，更要逆轉(zhuǎn)患者非杓型血壓，這樣才能使靶器官得到最大限度保護(hù)，預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生。隨著近年來血壓動(dòng)態(tài)監(jiān)控技術(shù)在臨床的普及，時(shí)間治療學(xué)（也稱時(shí)辰治療學(xué)）逐漸成為新興的熱門學(xué)科。該學(xué)科通過對(duì)人體本身時(shí)間生物學(xué)特點(diǎn)的研究，指導(dǎo)用藥環(huán)節(jié)，使得藥物的作用時(shí)間與疾病的發(fā)生節(jié)律彼此一致、協(xié)調(diào)，從而取得最佳治療效果。該研究以此為基礎(chǔ)，觀察了170例非杓型高血壓患者在不同時(shí)間段服用經(jīng)典非肽類血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（Angiotensin Ⅱ Receptor Blockers，ARB）替米沙坦后血壓的變化[5]，進(jìn)而深入探討使用替米沙坦治療非杓型高血壓患者的最佳給藥時(shí)間，為臨床治療非杓型高血壓患者提供有力的參考[6]。

1 資料與方法

1.1 篩選標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)高血壓防治指南（2005版）》和《中國(guó)高血壓防治指南（2009版）》高血壓標(biāo)準(zhǔn)，患者的舒張壓（DBP）≥90 mmHg，收縮壓（SBP）≥140 mmHg，或患者24 h舒張壓≥80 mmHg及收縮壓≥130 mmHg。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，從在該院就診的患者中選取170例輕度、中度高血壓患者，且這些患者在來該院治療前沒有服用抗高血壓藥物或在兩周前已停止服用抗高血壓藥物，170例患者經(jīng)嚴(yán)格體檢不存在干擾實(shí)驗(yàn)的特征。通過對(duì)患者24 h的動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)確診患者為非杓性高血壓。

1.2 確定血壓范圍及監(jiān)測(cè)指標(biāo)

一般的高血壓患者服藥后能夠降至140/90 mmHg以下，年齡>65歲的老年患者收縮壓能夠降至150 mmHg 以下；該實(shí)驗(yàn)主要研究在不同時(shí)間給予患者替米沙坦后患者晝夜節(jié)律及血壓的變化，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者服藥后的各種不良反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 患者基本資料

共有170例患者符合篩選標(biāo)準(zhǔn)，有103例男性患者，67例女性患者，且其平均年齡為（57.68±8.69）歲。將這170例非杓性高血壓患者隨機(jī)分為晨服藥組（83例）和晚服藥組（87例），兩組患者的基本資料如：年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、糖尿病、高血壓患病時(shí)間等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其中晨服藥組男女比例53∶30，晚服藥組男女比例51∶36，見表1。

表1 兩組患者基本資料的比較（x±s）

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1.4 治療及實(shí)驗(yàn)方法

兩組患者均給予相同劑量的替米沙坦（商品名：美卡素，Boehringer Ingelheim International GmbH生產(chǎn)，80 mg/片）進(jìn)行治療。晨服組是于早上8點(diǎn)一次性給予患者80 mg的替米沙坦；晚服藥組是于夜8點(diǎn)一次性給予患者80 mg的替米沙坦，兩組患者服藥頻率均為1次/d，連續(xù)治療12周。采用監(jiān)測(cè)兩組患者動(dòng)態(tài)血壓的方法來研究不同時(shí)間點(diǎn)給藥后的血壓變化。白天血壓記錄的時(shí)間設(shè)定為早晨6點(diǎn)至9點(diǎn)，夜間血壓記錄的時(shí)間設(shè)定為晚9點(diǎn)至第2日早晨6點(diǎn)，自動(dòng)監(jiān)測(cè)血壓間隔時(shí)間設(shè)為白天30 min/次，夜間60 min/次，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)得到的有效讀數(shù)在88%以上，可以基本保證每次監(jiān)測(cè)到的讀數(shù)有效可用，使用專業(yè)分析動(dòng)態(tài)血壓的軟件對(duì)動(dòng)態(tài)血壓數(shù)據(jù)分析處理。

1.5 療效分析

根據(jù)收縮壓晝夜差的百分比值來判定患者血壓節(jié)律的形態(tài)，收縮壓晝夜差百分比值≥10%～20%的為杓性高血壓，收縮壓晝夜差百分比值<10%的為非杓性高血壓。該研究所選擇為中老年高血壓患者，主要是收縮壓升高，因此根據(jù)以上判定標(biāo)準(zhǔn)來判定患者血壓節(jié)律的形態(tài)。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS10.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用（x±s）來表示計(jì)量資料，計(jì)量資料如是正態(tài)分布使用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)。使用χ2檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料。

2 結(jié)果

①晨服藥組患者與晚服藥組患者血壓晝夜節(jié)律變化經(jīng)過嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)，兩組患者在給予替米沙坦治療后，分析nSBP、nDBP發(fā)現(xiàn)晨服藥組與晚服藥組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而24 h SBP、24hDBP、dSBP、dDBP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。②晨服藥組患者于晚服藥組患者由非杓性高血壓轉(zhuǎn)化為杓性高血壓的比例 兩個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的給藥方式都能夠使得部分患者有非杓性高血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹愿哐獕?，但是晚服藥組轉(zhuǎn)變比例（53%）明顯高于晨服藥組比例（21%），且兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩種時(shí)間點(diǎn)服藥后患者高血壓類型轉(zhuǎn)變比例（x±s）

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2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組患者對(duì)替米沙坦耐受性相對(duì)較好，不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，所發(fā)生的不良反應(yīng)輕微，經(jīng)過患者休息調(diào)整均快速恢復(fù)，無需特殊的治療。比較兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.3193，P>0.05），見表4。

3 討論

近些年來心血管疾病的發(fā)病率越來越高，心血管疾病與血壓的節(jié)律變化聯(lián)系密切，然而非杓型高血壓晝夜的差異不大，近來相關(guān)研究證實(shí)，持續(xù)的高血壓容易引起心血管的重大損害。相對(duì)而言，杓型高血壓晝夜血壓差異較大，夜間血壓明顯低于白天，故造成心血管損傷的風(fēng)險(xiǎn)較非杓性高血壓更小[3-4]。如能將非杓性高血壓轉(zhuǎn)化為杓性高血壓即能有效地降低高血壓患者心血管系統(tǒng)的損傷，可以作為治療非杓性高血壓的一個(gè)有效的策略。非肽類ARB藥物替米沙坦，能夠安全、持續(xù)地降低患者血壓，且能保護(hù)患者臟器，因此在臨床上被廣泛使用。

血壓節(jié)律和類型可以發(fā)生轉(zhuǎn)換，已經(jīng)有研究認(rèn)為在血壓峰值前給藥可以起到最佳的降壓療效，且控制血壓更加平穩(wěn)、有效，因此不同給藥時(shí)間的療效理論上存在差異[7]。替米沙坦是一種非肽類ARB制劑，可高選擇性作用于血管緊張素ATI受體，半衰期可高達(dá)48 h，單次給藥作用可持續(xù)24 h以上，且耐受性良好，可以平穩(wěn)有效降壓，保護(hù)多種靶器官，改善患者心功能，并調(diào)節(jié)代謝功能[8]。該文的研究結(jié)果表明，替米沙坦能夠有效的降低兩組患者的血壓，然而在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥，效果不盡相同，晚服藥組患者向杓性高血壓轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)相對(duì)于晨服藥組更為明顯，有效地減少了非杓型高血壓的患者所占比例，從而降低非杓型高血壓對(duì)心血管帶來損害的風(fēng)險(xiǎn)，與類似研究結(jié)果相似[9]。分析原因晚間服藥可使替米沙坦藥物血漿濃度峰值與血壓峰值達(dá)到同步，這一同步顯然可以促進(jìn)替米沙坦控制血壓的臨床療效，且使得替米沙坦降壓作用更為平穩(wěn)和安全，因此該研究結(jié)果支持對(duì)于非杓型高血壓患者晚間服藥更為推薦，可以獲得更好的結(jié)果，與類似研究觀點(diǎn)一致[9]。

綜上所述，替米沙坦不同給藥時(shí)間對(duì)于非杓型高血壓患者的血壓影響存在差異，晚服藥組患者的臨床療效優(yōu)于晨服藥組，且耐受性并無顯著差異，因此替米沙坦應(yīng)當(dāng)推薦非杓型高血壓患者晚間服藥，可以收到更佳的臨床療效。然而長(zhǎng)期療效仍需要繼續(xù)觀察，是否可以進(jìn)一步保護(hù)患者的臟器功能并調(diào)節(jié)機(jī)體代謝功能值得驗(yàn)證。但無疑該研究可以作為臨床中使用替米沙坦治療非杓性高血壓的一個(gè)有力的參考。

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（收稿日期：2014-06-18）