摘要：白皮杉醇是白藜蘆醇的羥基化類似物，被證明具有多種生理藥理活性，應(yīng)用廣泛。自然界中白皮杉醇的含量很少，提取成本高，影響了它的廣泛應(yīng)用。本文主要綜述了白皮杉醇的生物活性、制備方法等研究進(jìn)展，為深入開展其臨床藥理學(xué)研究和進(jìn)一步開發(fā)利用提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：白皮杉醇 生物活性 制備方法

中圖分類號(hào)：TQ461 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-5336（2014）20-0051-02

白皮杉醇（3，3'，4，5'-四羥基反式二苯乙烯，英文名Piceatannol），是一種在葡萄，大黃蘚，甘蔗等中發(fā)現(xiàn)的多酚物質(zhì)，它被證明具有很多的生物活性，比如抗氧化、清除自由基、提高免疫調(diào)節(jié)力等。自然界中白皮杉醇的存在的量很少，提取成本高，還受到天然資源的限制，越來(lái)越多的科研工作者研究利用化學(xué)方法合成白皮杉醇。筆者就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)白皮杉醇的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 白皮杉醇的生物活性

白皮杉醇是白藜蘆醇的羥基化類似物，兩者具有相似的生物活性，比如抗氧化、清除自由基、抗癌、抗炎、心血管保護(hù)等。在某些生物活性方面，白皮杉醇明顯優(yōu)于白藜蘆醇。

1.1 抗氧化、清除自由基作用

白皮杉醇是白藜蘆醇的羥基化類似物，其含有4個(gè)酚羥基。一方面，白藜蘆醇及其類似物作為體外抗氧化劑，常作為抗氧化因子應(yīng)用于化妝品或藥品中，它可以幫助保持肌膚水分，祛除各類斑，延緩皮膚老化等。另一方面，白藜蘆醇及其類似物作為體內(nèi)抗氧化劑，可用于預(yù)防和治療人類的某些疾病。人體內(nèi)的很多疾病都跟活性氧和自由基有關(guān)。李曉霞[1]等人采用3種不同的抗氧化評(píng)價(jià)方法對(duì)白皮杉醇進(jìn)行了抗氧化性能的研究，并白藜蘆醇、TBHQ、BHT、兒茶素進(jìn)行了對(duì)比，實(shí)驗(yàn)表明白皮杉醇的還原能力和清除羥基自由基的能力均高于白藜蘆醇、TBHQ、BHT和兒茶素，清除DPPH自由基的能力雖比不上TBHQ和兒茶素，但強(qiáng)于白藜蘆醇和BHT，且隨著濃度的增大，白皮杉醇清除DPPH自由基的能力越來(lái)越接近TBHQ和兒茶素。

1.2 抗癌作用

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CYP1B1在腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)時(shí)，白藜蘆醇會(huì)在CYP1B1作用下轉(zhuǎn)化成白皮杉醇，即白藜蘆醇在CYP1B1作用下轉(zhuǎn)化成白皮杉醇，通過抑制CYP1B1的表達(dá)產(chǎn)生抗癌作用，這一發(fā)現(xiàn)說明白皮杉醇可以直接、更有效的用于癌癥的預(yù)防和治療。Lee[2]等人指出，白皮杉醇可以抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，誘導(dǎo)細(xì)胞周期中G1期縮短，減少CDK2、CDK4、細(xì)胞周期蛋白A和D1，并在24小時(shí)內(nèi)抑制CDK2， CDK4的活性。還有人報(bào)道，白皮杉醇能誘導(dǎo)無(wú)雄激素受體的前列腺癌細(xì)胞PC3中神經(jīng)酰胺濃度的增加，從而抑制細(xì)胞增殖，進(jìn)而抑制前列腺癌。

1.3 抗炎作用

有研究[3]指出白皮杉醇具有很強(qiáng)的抗炎活性，對(duì)COX-2具有很高的選擇性，選擇性指數(shù)為417.08，較低濃度就可以抑制COX-2的活性。Jin[4]等人研究表明白皮杉醇可以抑制PGE2、NO和促炎因子的產(chǎn)生，并可以抑制iNOS和COX-2 mRNA的表達(dá)從而顯示出較強(qiáng)的抗炎活性，同時(shí)還指出了白皮杉醇抑制炎癥細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄是通過抑制NF-κB及其信號(hào)傳導(dǎo)途徑。劉丹[5]等人在白皮杉醇對(duì)佛波酯誘導(dǎo)MCF-10A細(xì)胞中NF-κB激活和COX-2表達(dá)的抑制作用實(shí)驗(yàn)中表明，白皮杉醇可以抑制促癌劑TPA誘導(dǎo)人體正常乳腺上皮細(xì)胞中NF-κB的激活和COX-2蛋白的表達(dá)，此作用要遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于白藜蘆醇和氧化白藜蘆醇，白皮杉醇還可以抑制IκBa的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亞基進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。

1.4 心血管保護(hù)作用

白皮杉醇及白藜蘆醇對(duì)心臟和血管的保護(hù)作用體現(xiàn)在能減少缺血-再灌注動(dòng)物模型的心肌梗死面積、降低室性心動(dòng)過速及室顫的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間，降低死亡率，以及廣泛的血管舒張效應(yīng)。

1.5 免疫調(diào)節(jié)功能

白皮杉醇和白藜蘆醇對(duì)非特異性和特異性免疫功能有著很好的調(diào)節(jié)作用，可以明顯改善心肌炎、哮喘、自身免疫性腦脊髓炎、骨關(guān)節(jié)炎、IV型變態(tài)反應(yīng)及肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)等免疫性疾病的嚴(yán)重程度。

2 白皮杉醇的制備

2.1 白皮杉醇的天然提取

白皮杉醇是植物體中產(chǎn)生的一種植物抗毒素，在植物中的含量很低，主要存在于大黃蘚、大黃、葡萄和甘蔗中。提取白皮杉醇時(shí)，一般先將植物原料搗碎，然后用甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶劑提取，可以借助于微波、超聲波等提取方式，得到的白皮杉醇粗品，經(jīng)合適的純化方式得到純度較高的白皮杉醇。

白皮杉醇在水中溶解度較小，可以利用這一特性，使其先變成酚鹽，跟其他有機(jī)物分離后，再加入合適的酸，通過調(diào)節(jié)pH值，使白皮杉醇析出，達(dá)到分離純化的目的。此外還可以用硅膠柱層析法純化白皮杉醇，但是比較耗時(shí)，而且溶劑消耗大，也有用大孔樹脂分離純化的。要想得到高純度的白皮杉醇，一般是采用高效液相色譜進(jìn)行純化，但成本較高。據(jù)報(bào)道可從1kg干的大黃蘚根中提取到0.3g純的白皮杉醇，自然界中白皮杉醇存在的量很少，天然提取白皮杉醇存在提取成本高、自然資源有限、耗時(shí)等缺點(diǎn)，限制了其廣泛應(yīng)用。

2.2 白皮杉醇的化學(xué)合成

化學(xué)合成方法不受自然資源的限制，且能持續(xù)生成，成本較低，可以為白皮杉醇的廣泛應(yīng)用提供條件。目前國(guó)內(nèi)對(duì)白皮杉醇的研究較少，還未建立低廉、高效、簡(jiǎn)潔的合成方法。白皮杉醇之所以難以制備，主要是因?yàn)樗苋菀妆谎趸?，?duì)無(wú)氧操作要求較高，而且順反構(gòu)型難以控制。

2.2.1 利用Wittig反應(yīng)制備白皮杉醇

有學(xué)者[6]以3，5-二羥基苯甲酸甲酯和3，4-二甲氧基苯甲醛為原料，通過芐基化、水解、溴代、磷酸化、Wittig反應(yīng)、去芐基等六步反應(yīng)得到白皮杉醇，其中采用芐基作保護(hù)基。也有學(xué)者通過Wittig反應(yīng)制備了一系列二苯乙烯類化合物，其中包括白皮杉醇，最后得到了順式和反式的混合物，最后用閃式色譜分離得到反式構(gòu)型。Wittig反應(yīng)的不足在于反應(yīng)條件苛刻，對(duì)無(wú)水無(wú)氧要求較高；立體選擇性不高，產(chǎn)物一般為順式和反式構(gòu)型的混合物；產(chǎn)物難分離，因?yàn)轫樖脚c反式結(jié)構(gòu)極性差別很小，難以用普通重結(jié)晶方法或者柱層析分離。

2.2.2 Wittig-Horner反應(yīng)

Gill[7]等人采用Wittig-Horner反應(yīng)制備得到了白皮杉醇，以3，5-二甲氧基芐基溴為原料，與亞磷酸三乙酯反應(yīng)得到3，5-二甲氧基芐基磷酸二乙酯，然后與3，4-二甲氧基苯甲醛反應(yīng)得到了3，3′，4，5′-四甲氧基二苯乙烯，最后用三氯化硼（BCl3）脫甲基得到了白皮杉醇。李曉霞[8]等人以3，4-二甲氧基芐醇為原料，利用Wittig-Horner反應(yīng)構(gòu)建二苯乙烯骨架，以無(wú)水氯化鋁為脫甲基試劑制得白皮杉醇，大大降低了生產(chǎn)成本。Wittig-Horner反應(yīng)本質(zhì)上是對(duì)Wittig反應(yīng)的一種改進(jìn)，其是用亞磷酸酯代替三苯基膦與羰基反應(yīng)來(lái)形成雙鍵，該反應(yīng)操作簡(jiǎn)便、條件溫和、立體選擇性、產(chǎn)率較高。

2.2.3 利用Heck反應(yīng)制備白皮杉醇

Botella[9]等人以3，4-二甲氧基苯乙烯與3，5-二芐基碘苯為原料，以鈀作為催化劑通過Heck反應(yīng)制得白皮杉醇。polunin[10]等人也利用Heck反應(yīng)合成了白皮杉醇，總產(chǎn)率達(dá)到了75%。Heck反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)在于產(chǎn)率高，但使用的原料不容易制備，且使用的催化劑為含鈀的絡(luò)合物，價(jià)格昂貴，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

2.2.4 Perkin反應(yīng)

有學(xué)者利用3，4-二羥基苯甲醛和3，5-二溴苯乙酸，通過縮合、脫羧、去保護(hù)等步驟制備了白皮杉醇。也有以3，5-二羥基苯甲酸和香草醛為原料，利用Perkin反應(yīng)制得白皮杉醇。

2.2.5 偶聯(lián)反應(yīng)

Han[11]等人探索了一條新的合成路線，以香草醛為原料，經(jīng)芐基化作用，重排，偶聯(lián)反應(yīng)，溴化，還原脫溴，脫烷基作用六步，得到了白皮杉醇，總產(chǎn)率為29%，此路線脫保護(hù)基的試劑是三溴化硼。

3 結(jié)語(yǔ)

目前的研究大多集中在白皮杉醇的生物活性上，臨床藥理學(xué)方面研究較少，對(duì)人體治療的有效性也尚未確立。天然提取白皮杉醇成本高、提取率低，以往的合成路線也存在成本高、反應(yīng)條件苛刻、操作復(fù)雜、產(chǎn)率低等缺點(diǎn)，需探尋低成本的白皮杉醇的制備方法。

白藜蘆醇現(xiàn)已得到了較為廣泛的應(yīng)用，如在美國(guó)已把它作為一種膳食補(bǔ)充劑，在日本有將含有白藜蘆醇的提取物作為食品添加物，在歐美已批準(zhǔn)上市的白黎蘆醇高端制劑產(chǎn)品已有千余種。而白皮杉醇被發(fā)現(xiàn)后，因其與白藜蘆醇有著相似而又優(yōu)越的性質(zhì)，有望成為新一代的保健品和藥品，因此白皮杉醇未來(lái)的應(yīng)用前景極為廣闊。

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