摘 要：臨床試驗是評價一種新的治療方法是否有效和安全的標準，同時又可對目前臨床上所用的藥物或療法進行評價，從中選出治療該病最有效的藥物或療法。序貫試驗是臨床試驗中的一種，其優(yōu)點是可以通過較少的樣本得到可靠的結(jié)論，在評價臨床藥物或療效方面有一定的優(yōu)點。然而該法很少被臨床采用，針對這一現(xiàn)象，從流行病學(xué)教學(xué)角度對該方法進行推廣。

關(guān)鍵詞：臨床試驗；序貫試驗；教學(xué)重難點；教學(xué)意義

流行病學(xué)是研究疾病分布規(guī)律及影響因素，借以探討病因，闡明流行規(guī)律，制訂預(yù)防、控制和消滅疾病的對策和措施的科學(xué)。它是預(yù)防醫(yī)學(xué)的一個重要學(xué)科。其研究方法不僅適用于疾病的研究，而且適用于預(yù)防醫(yī)學(xué)中環(huán)境衛(wèi)生、勞動衛(wèi)生、食品衛(wèi)生等各種有害因素對人體健康影響的研究。同時在臨床工作和藥效評價方面也常采用流行病學(xué)的分析方法，探討和解決存在的問題。

一、臨床試驗在流行病學(xué)中的地位

臨床試驗是流行病學(xué)研究方法之一，20世紀70年代以來，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變及醫(yī)學(xué)科研水平的提高，臨床試驗方法已成為醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)中十分活躍的研究領(lǐng)域，許多新的臨床試驗設(shè)計和資料統(tǒng)計分析方法應(yīng)運而生。在臨床試驗設(shè)計中常用的試驗設(shè)計方案有平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計和成組序貫設(shè)計。前三種設(shè)計在我國臨床試驗中常被采用，成組序貫設(shè)計則較少被采用。

二、常見序貫試驗方法

（一）傳統(tǒng)序貫試驗

1.原理傳統(tǒng)的標準序貫方法是要求將受試者配對后隨機分配到兩個處理組（或同一受試者先后接受兩種處理）；每得到一對試驗結(jié)果就進行一次統(tǒng)計分析，直至以一定的顯著性水平得出拒絕或接受零假設(shè)的結(jié)論，即可結(jié)束試驗。

2.分類。傳統(tǒng)序貫試驗按照試驗樣本數(shù)是否預(yù)先肯定分為開放型序貫試驗和閉鎖型序貫試驗；按照試驗?zāi)康牟煌挚煞譃殡p向序貫試驗（要比較A優(yōu)于B，或B優(yōu)于A，或A與B無差別）和單向序貫試驗（要比較A優(yōu)于B，或A不優(yōu)于B〈無效對照〉）；按照測量指標的分類不同分為質(zhì)反應(yīng)（計數(shù)資料）和量反應(yīng)（計量資料）。

（二）成組序貫試驗

原理：成組序貫方法首先由5.J.Pocock在1977年提出。其基本方法是將整個試驗劃分成N個連貫的時間段。每個時間段內(nèi)都有2n個受試者加入試驗并隨機地分配到兩個處理組。每個處理組中均為n個。當(dāng)?shù)趇個階段（i～1，2，…，N）試驗結(jié)束后，把第1到第i個階段的試驗結(jié)果累積起來進行一次統(tǒng)計分析，如拒絕零假設(shè)即可結(jié)束試驗，否則繼續(xù)下一階段的試驗。如到最后第N個階段結(jié)束后仍不能拒絕零假設(shè)，則可接受零假設(shè)。

三、教學(xué)重點及難點

（一）教學(xué)重點

流行病學(xué)序貫試驗方法諸多，根據(jù)流行病學(xué)教學(xué)課時設(shè)置的特點，不可能每種方法都詳細介紹清楚。本知識點的教學(xué)目標是希望學(xué)生能夠掌握序貫試驗的方法。因此，關(guān)于序貫試驗教學(xué)重點原理及試驗設(shè)計程序的講解。講解方法可應(yīng)用案例教學(xué)法或任務(wù)驅(qū)動式教學(xué)法，帶著解決問題、分析問題的思維進行講解。最后，案例的問題解決了，教學(xué)目標即可達成。

（二）教學(xué)難點

傳統(tǒng)序貫試驗方法簡單，難點在于成組序貫試驗名義顯著水平？琢′的理解。例如，對于10次顯著性水平均為0.05的重復(fù)顯著性檢驗，總的顯著性水平將上升到0.19。為使總的顯著性水平等于？琢，必須使每個階段檢驗的顯著性水平小于？琢，稱為名義顯著性水平，用？琢′表示。下表給出了對于已知方差的正態(tài)變量進行雙側(cè)檢驗，當(dāng)？琢=0.05時不同的N所對應(yīng)的？琢′值；同時還給出了？琢′所對應(yīng)的標準正態(tài)離差Z′值。

四、教學(xué)意義

流行病學(xué)試驗研究平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計三種方法需要在試驗設(shè)計階段對樣本量進行計算，往往需要的樣本量較大，試驗周期長；另外，需要專業(yè)的統(tǒng)計學(xué)知識進行統(tǒng)計分析。對于非公共衛(wèi)生專業(yè)工作人員，難度相對比較大。傳統(tǒng)序貫試驗是一種樣本量不固定的試驗方法，和通常的樣本量預(yù)先固定的試驗方法相比較，其優(yōu)點是當(dāng)兩種處理確實存在差異時?？奢^早地得出結(jié)論，從而減少樣本量，縮短試驗周期。特別在臨床試驗中它可盡早地使受試者停止接受較差的處理，符合倫理學(xué)的要求。當(dāng)?shù)玫皆囼灲Y(jié)果的時間較長時，例如數(shù)周或數(shù)月，或者在某些情況下也不可能每得到一對試驗結(jié)果就進行一次統(tǒng)計分析，而是希望每隔一段時間把以前所積累起來的資料進行一次統(tǒng)計分析。成組設(shè)計序貫試驗就顯得尤為重要。

因此，該法應(yīng)在流行病學(xué)教學(xué)中進行推廣，尤其是要在非公共衛(wèi)生專業(yè)開展的流行病學(xué)課程中進行推廣。

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作者簡介：張學(xué)艷（1982—），女，山東臨沂人，醫(yī)師，公共衛(wèi)生碩士研究生，從事公共衛(wèi)生專業(yè)教學(xué)。

編輯 趙飛飛