關(guān)鍵詞：中晚期原發(fā)性肝癌；中西醫(yī)結(jié)合； 隨機(jī)對照試驗(yàn)；

【中圖分類號】

R45 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）07-0273-02

原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）是指發(fā)生在肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性腫瘤，為我國常見十大惡性腫瘤之一，是目前各種實(shí)體瘤中預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，死亡率在消化道惡性腫瘤中居第三位，我國每年約有11萬人^[1]死于肝癌，本病多發(fā)于中壯年，早期起病隱匿，且缺乏典型癥狀，因此，許多患者到中晚期才引起重視。此時(shí)，其主要臨床特征為肝區(qū)疼痛、肝大、黃疸、腹水、惡病質(zhì)等，可有多種嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)，進(jìn)展迅速，死亡率高。當(dāng)今，隨著醫(yī)學(xué)理念的不斷更新以及中西醫(yī)結(jié)合事業(yè)的發(fā)展，人們在中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性肝癌方面取得了一定的進(jìn)展，為此，我們采用循證醫(yī)學(xué)的方法，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析，從而評價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性肝癌的臨床療效，以供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：

所有中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性肝癌的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)和半隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象：

原發(fā)性肝癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《內(nèi)科腫瘤學(xué)》^[2]所制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）影像學(xué)檢查有明確肝內(nèi)實(shí)質(zhì)性占位病變；（2）AFP>400txg/L，持續(xù)4周以上；（3）肝組織學(xué)檢查證實(shí)為原發(fā)性肝細(xì)胞癌；（4）腹水中找到癌細(xì)胞者。并按超聲檢查評估腹水量，<500 mL為輕度腹水；500～2 O00mL為中度腹水；>2 000mL為重度腹水。1977年全國肝癌防治協(xié)作會議將肝癌分為三期三型，是選擇治療方案和估計(jì)預(yù)后的重要參考。三期為：1期（早期）：無明顯的肝癌癥狀和體征者；2期（中期）：介于1期和3期之間者；3期（晚期）：有明顯的黃疸、腹水、惡病質(zhì)或肝外轉(zhuǎn)移之一者。三型為：單純型：臨床和化驗(yàn)無明顯肝硬化表現(xiàn)；硬化型：有明顯肝硬化臨床表現(xiàn)和化驗(yàn)指標(biāo)支持；炎癥型：病程發(fā)展快，板持續(xù)性癌性高熱或ALT持續(xù)升高1倍以上。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》^[3]屬脾腎陽虛型。并按該指導(dǎo)原則中醫(yī)癥狀分度標(biāo)準(zhǔn)，將各癥狀分成輕、中、重3個級別。即：符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性肝癌的患者均作為研究對象納入，其中，患者年齡、性別、病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施：

任何中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期原發(fā)性肝癌的干預(yù)措施，其中，中醫(yī)的方法包含中藥方劑、中成藥、中藥注射劑以及針灸等方法；西醫(yī)的方法包含一切給藥途徑的西藥以及各種手術(shù)等方法。

1.1.4 測量指標(biāo)：

分別對試驗(yàn)組和對照組的治療有效率、肝癌腹水改善情況、癥狀緩解情況、生活質(zhì)量以及生存率等進(jìn)行評價(jià)。

1.2 檢索策略：

以“中晚期原發(fā)性肝癌”為主題詞進(jìn)行第一次檢索，再在檢索的結(jié)果中以“中西醫(yī)結(jié)合”作為主題詞進(jìn)行第二次檢索，分別檢索維普資訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫及中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫，檢索年限為2005年至2009年。在文中含有“隨機(jī)”即視為RCT。

1.3 評價(jià)方法

1.3.1 資料提?。?/p>

由兩名評價(jià)者分別閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要。在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。所有文獻(xiàn)是否納入由兩名評價(jià)者共同決定，存在分歧時(shí)，討論協(xié)商解決或由第三位研究者決定其是否納入，必要時(shí)，應(yīng)向相關(guān)專家咨詢解決研究資料是否納入。

1.3.2 質(zhì)量評價(jià)：

按照Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊4.2.2 版描述的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)納入研究的質(zhì)量。同時(shí)采用Jadad 質(zhì)量記分法進(jìn)行評分， 1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。如下：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生 ①恰當(dāng)：計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法（2分）；②不清楚：隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)分配的方法（1分）③不恰當(dāng)：采用交替分配的方法如單雙號（0分）；（2）隨機(jī)化隱藏 ①恰當(dāng)：中心或藥房控制分配方案、或用序列編號一致的容器、現(xiàn)場計(jì)算機(jī)控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無法預(yù)知分配序列的方法（2分）；②不清楚：只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案（1分）；③不恰當(dāng)：交替分配、病例號、星期日數(shù)、開放式隨機(jī)號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預(yù)測性的措施（0分）；④未使用（0分）；（3）盲法 ①恰當(dāng)：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法（2分）；②不清楚：試驗(yàn)陳述為盲法，但未描述方法（1分）；③不恰當(dāng)：未采用雙盲或盲的方法不恰當(dāng)，如片劑和注射劑比較（0分）；（4）撤出與退出 ①描述了撤出或退出的數(shù)目和理由（1分）；②未描述撤出或退出的數(shù)目或理由（0分）。

1.4 敏感度分析：

敏感性分析是一種對在一定假設(shè)條件下所獲結(jié)果穩(wěn)定性的檢驗(yàn)方法，目的在于發(fā)現(xiàn)影響Meta分析結(jié)果的主要因素。在敏感性分析時(shí)，可以通過排除認(rèn)為可能對結(jié)果有影響的研究后，重新進(jìn)行Meta分析，與未排除時(shí)的結(jié)果進(jìn)行對比。本研究進(jìn)行了全部入選文獻(xiàn)隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型之間的敏感度分析。

1.5 發(fā)表性偏倚的分析：

以Meta分析結(jié)果中的試驗(yàn)組與對照組療效的比值0R為橫坐標(biāo)，以試驗(yàn)的樣本數(shù)為縱坐標(biāo)繪出漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。見圖2

1.6 統(tǒng)計(jì)分析：

使用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan 4.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用比數(shù)比（OR），連續(xù)變量采用權(quán)重的均差（weighted mean difference），兩者均以95% 可信區(qū)間（confidence intervals CI）表示。對各試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果存在異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects model），反之用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）表示。對隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型之間、稍高質(zhì)量文獻(xiàn)與較差質(zhì)量文獻(xiàn)之間進(jìn)行了敏感性分析。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗” 圖示分析（funnel plot analysis），即以Meta分析結(jié)果中的試驗(yàn)組與對照組療效的比值OR為橫坐標(biāo)，以logOR為縱坐標(biāo)繪出漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果：

初檢得出相關(guān)文獻(xiàn)29篇，閱讀文題和摘要后，21篇文獻(xiàn)[4-24]因重復(fù)、屬于非臨床試驗(yàn)或研究目的與本系統(tǒng)評價(jià)不符而被排除，排除研究的具體原因分別如下：6篇[9、11、12、13、17、21]因研究對象并非中晚期原發(fā)性肝癌被排除，6篇[4、5、6、7、8、10]因是文獻(xiàn)綜述被排除，2篇[14、15]因是中藥配合物理療法非中西醫(yī)結(jié)合療法而排除，6篇[16、19、20、22、23、24]因?qū)嶒?yàn)的對照方案不明確或未采用對照而排除，1篇^[18]為純中醫(yī)治療被排除。最終納入8篇文獻(xiàn)[25-32]。納入文獻(xiàn)包括中晚期原發(fā)性肝癌患者506例，分配到中西醫(yī)結(jié)合組和西醫(yī)組，其特點(diǎn)見表1

2.2 療效評價(jià)：

對8篇文獻(xiàn)的總體療效評價(jià)，8篇文獻(xiàn)的中西醫(yī)結(jié)合治療組的療效優(yōu)于西醫(yī)療法的對照組。因此，合并這8篇文獻(xiàn)的效應(yīng)量，進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見圖1。異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=3.24，P=0.86，df=7，I2=0%，8個研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型Meta分析。中西醫(yī)結(jié)合治療組和西藥對照組的有效率有顯著性差異[OR（95%CI）：2.79（1.86，4.20），P<0.00001]。8篇文獻(xiàn)Meta分析漏斗圖見圖2?？梢钥闯?，圖中所有的點(diǎn)呈倒漏斗形，但在OR=2.79的兩側(cè)分布不均勻，提示納入評價(jià)的文獻(xiàn)存在發(fā)表性偏倚。

圖1 中西醫(yī)結(jié)合和西醫(yī)治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效比較Meta分析結(jié)果

3 討論

Meta分析是現(xiàn)代科學(xué)研究中一個較新的研究手段和分析方法，是綜合所有相關(guān)的臨床研究，試圖得出更為真實(shí)可靠的結(jié)論。在醫(yī)學(xué)科研中，針對同一問題常常同時(shí)或者先后有許多類似的研究。由于研究對象數(shù)量的限制、各種干擾因素的影響以及研究本身的或然性等原因，許多研究結(jié)果可能不一致甚至相反。本研究通過對文獻(xiàn)

資料的回顧，采用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan 4.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合在原發(fā)性肝癌中晚期治療方面相對單純西醫(yī)的方法而言，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可證實(shí)為有效。其中包括對所有納入的8篇文獻(xiàn)的固定效應(yīng)模型數(shù)據(jù)合并計(jì)算的研究，結(jié)論為中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期原發(fā)性肝癌有效，并且是到目前為止對中晚期原發(fā)性肝癌治療具有優(yōu)勢的一種治療方法。

但是，不能否認(rèn)的是，目前中西醫(yī)結(jié)合臨床研究在方法學(xué)上尚存在諸多問題，雖然近年來已有很大改進(jìn)，并取得了諸多進(jìn)展，但是高質(zhì)量的中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究仍較少，今后的隨機(jī)對照試驗(yàn)應(yīng)為大樣本量、采用正確的隨機(jī)方法、分配隱藏、雙盲的研究設(shè)計(jì)；還應(yīng)根據(jù)中晚期原發(fā)性肝癌的特點(diǎn)，制定合理的觀察期限，注重結(jié)局指標(biāo)的觀察和分析；制定并采用統(tǒng)一的具有中醫(yī)特色能反映中醫(yī)療效的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效有待今后更多的高質(zhì)量研究予以證實(shí)。

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