【中圖分類號(hào)】R249 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1002-3763（2014）07-0163-01

1 病例資料

患者，女性，7歲。四年前出現(xiàn)面色蒼白、頭昏乏力，伴低熱、咳嗽，無(wú)胸悶、氣喘、心慌，無(wú)皮膚瘀斑、鼻出血及牙齦出血，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為上感，予“輸液治療”體溫可正常（具體不詳），癥狀加重并出現(xiàn)皮膚瘀斑，本院門診查血常規(guī)示Hb74g/L，WBC 3.3×109/L，N 0.38×109/L，PLT 10×109/L，為進(jìn)一步診治收入本科。查體：中度貧血貌，皮膚粘膜散在瘀點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未及，胸骨壓痛（-），雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未及。雙下肢不腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查（-）。入院后完善檢查，尿常規(guī)示蛋白弱陽(yáng)性，凝血常規(guī)未見(jiàn)異常，復(fù)查血常規(guī)：Hb71g/L，WBC 4.3×109/L，N 0.32×109/L，PLT 14×109/L。網(wǎng)織紅細(xì)胞0.96%，網(wǎng)織血小板3.44%，CD55 98.6%、CD59 99.2%。血培養(yǎng)陰性、血清葉酸及B12濃度正常。Coombs'、Ham's陰性。鐵代謝正常，HBsAb（+）。腫瘤相關(guān)抗原陰性。骨髓（髂骨）涂片示有核細(xì)胞增生活躍，粒系增生減低、淋巴比例相對(duì)增多，未見(jiàn)病態(tài)造血細(xì)胞，巨核細(xì)胞未見(jiàn)。染色體、FISH未見(jiàn)異常。同一部位骨髓活檢示造血組織減少，脂肪組織增多，符合再障。心電圖示竇性心律、胸片未見(jiàn)異常、腹部彩超等未見(jiàn)異常。復(fù)查骨髓（胸骨）示增生活躍、未見(jiàn)巨核細(xì)胞，淋巴細(xì)胞等非造血細(xì)胞比例明顯升高。結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)檢查診斷為重型再生障礙性貧血。于2010-05-15開(kāi)始給予強(qiáng)化免疫（IST）治療（兔ATG+環(huán)孢素），甲強(qiáng)龍抗血清反應(yīng)，治療后出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、全身皮疹伴瘙癢、肝功能異常?？紤]ATG副反應(yīng)，給予對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)；同時(shí)給予安特爾、粒細(xì)胞刺激因子（G-CSF，瑞白）等治療，不定期予輸注紅細(xì)胞及血小板支持治療。甲強(qiáng)龍逐漸減量至停藥，體溫正常、無(wú)出血傾向，復(fù)查血常規(guī)粒細(xì)胞0.6～1.2×109/L，但血紅蛋白、血小板仍低，不能脫離輸注懸浮少白紅細(xì)胞及血小板，環(huán)孢菌素濃度219.93ng/ml，環(huán)孢菌素（新賽斯平）逐漸減量至60mg～50mg tid。八月前頭昏、乏力加重，頸部出現(xiàn)散在出血點(diǎn)，復(fù)查查骨髓涂片示增生明顯活躍，原粒細(xì)胞22%，染色體45，XX，-7，白血病免疫分型示髓系表達(dá)。診斷為“急性髓系白血病（M2）”，為求進(jìn)一步治療，至蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，復(fù)查骨髓涂片示：原始細(xì)胞11%。給予阿糖胞苷（10mg/m2/d×5d，總量200mg）化療，40天后復(fù)查骨髓示原始細(xì)胞8%，行親緣供體造血干細(xì)胞配型，結(jié)果示與其弟HLA高分辨配型為全相合，但因其供者身體狀況欠佳，未能行造血干細(xì)胞移植。再予地西濱+IAG方案化療（其中地西他濱50mg d1-2，去甲氧柔紅霉素5mg d3-4，阿糖胞苷20mg d3-9，G-CSF 200mg/d）?；颊呤褂肎-CSF后全身不適，胸背部痛，故化療間歇期粒缺時(shí)，未再予G-CSF，間斷予輸血小板、紅細(xì)胞支持治療，化療間歇21天時(shí)，復(fù)查骨髓：原始粒細(xì)胞43%。建議再化療，患者家屬未同意，目前仍接受輸注紅細(xì)胞、血小板對(duì)癥支持治療。

2 討論

本例患兒初診為重型再生障礙性貧血，經(jīng)IST治療后癥狀好轉(zhuǎn)，血常規(guī)部分恢復(fù)，兩年后后因轉(zhuǎn)為急性髓細(xì)胞白血病合并染色體-7。越來(lái)越多接受IST的AA患者獲得長(zhǎng)期生存，與此同時(shí)獲得長(zhǎng)期生存的AA患者轉(zhuǎn)化為MDS/AML呈增多趨勢(shì)，且繼發(fā)于AA的MDS/AML預(yù)后較原發(fā)性MDS/AML相比差，成為影響AA患者遠(yuǎn)期療效的重要負(fù)面因素。

與IST比較，接受骨髓移植的AA很少轉(zhuǎn)化，因此有學(xué)者推測(cè)IST促使AA患者缺陷的HSC/HPC或預(yù)存的異?？寺　疤右荨睓C(jī)體的免疫監(jiān)視而異常擴(kuò)張，進(jìn)而獲得體內(nèi)生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。目前認(rèn)為AA患者具有MDS/AML克隆的產(chǎn)生及其體內(nèi)生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的獲得可能與某些癌基因、抑癌基因及其增殖分化信號(hào)異常密切相關(guān)。近年來(lái)外在因素如rhuG—CSF的使用在AA惡性克隆性演變中的作用備受關(guān)注和爭(zhēng)議。但來(lái)自日本、EBMT及意大利[1-3]均顯示rhuG—CSF長(zhǎng)療程增加AA轉(zhuǎn)化為MDS/AML的危險(xiǎn)性。AA進(jìn)展為MDS/AML時(shí)最常出現(xiàn)的染色體核型異常為-7突變。本例患者應(yīng)用ATG聯(lián)合CsA兩年后出現(xiàn)急性髓細(xì)胞白血病改變，而G-CSF治療中出現(xiàn)反應(yīng)而停藥，因此筆者認(rèn)為其轉(zhuǎn)化可能與G-CSF作用不大，可能與ATG治療有關(guān)，或與再生障礙性貧血本身的內(nèi)在干細(xì)胞異常有關(guān)。

盡管AA惡性克隆性演變的確切病理生理機(jī)制尚未完全明了，但文獻(xiàn)復(fù)習(xí)提示長(zhǎng)期隨訪對(duì)于評(píng)估AA患者IST后進(jìn)展為晚期克隆性疾病的重要性；隨訪期間應(yīng)制定IST后規(guī)范、完善且行之有效的監(jiān)測(cè)策略，及時(shí)發(fā)現(xiàn)克隆性演變的潛在可能并盡早采取相應(yīng)措施阻斷其進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)

[1] Socie G， Mary JY， Schrezenmeier H， et al. Granulocyte-stimulating factor and severe aplastie anemia： a survey by the European Group for Blood and Marrow Transplantation（EBMT）. Blood， 2007，109： 2794-2796.

[2] JMemten M， Hellstrom-Lindberg E. Myelodysplastie syndromes： biology and treatment. J Intern Med， 2009， 265： 307-328.

[3] 李英梅，劉旭平，李承文，等.應(yīng)用間期熒光原位雜交研究再生障礙性貧血單體7克隆性演變.中華血液學(xué)雜志，2010，31：688-692.