常夢(mèng)玲 馬曉榮 歐陽(yáng)天祥

增生性瘢痕是病理性瘢痕的一種，為皮膚創(chuàng)傷愈合過(guò)程中成纖維細(xì)胞過(guò)量增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積（主要為膠原纖維）[1]，且增生性瘢痕增生期伴有過(guò)度和延長(zhǎng)的血管增生。目前的治療方法如:激素注射、放射治療和冷凍治療等療效均不理想[2]，且這些方法會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞壞死或形成新的損傷，從而誘導(dǎo)新一輪修復(fù)增殖效應(yīng)，甚至愈演愈烈，所以，瘢痕形成的過(guò)程并未阻止，而僅僅是被推遲，且愈演愈烈。因此，尋找一種有效防止早期瘢痕增生、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便且依從性好的治療方法一直是瘢痕研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。PDT為治療腫瘤性疾病的新型治療手段[3]。1999年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)20% ALA(Levulan)局部溶液介導(dǎo) PDT可用于治療光化性角化病[4]。目前,ALA-PDT用于多種增生性皮膚病及皮膚腫瘤中取得了滿意效果，如:日光性角化病、硬皮病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌等。2012年,有報(bào)道以ALA及其酯化衍生物MAL-PDT治療傳統(tǒng)方法無(wú)效的面部增生性瘢痕，達(dá)到了臨床和美容的滿意效果，且隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)[5]。PDT可用于防治增生性瘢痕的基礎(chǔ)是增生性瘢痕成纖維細(xì)胞(Hypertrophic scar fibroblast, HSF)具有很強(qiáng)的增殖能力及活躍的功能，使成纖維細(xì)胞能攝取并儲(chǔ)留較多的光敏劑。ALA作為體內(nèi)強(qiáng)光敏性物質(zhì)原卟啉Ⅸ（Protoporphyrin IX, PpIX）的無(wú)光毒性小分子前體，可局部給藥，使用后不需長(zhǎng)期避光；且受到機(jī)體負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)，不會(huì)在體內(nèi)過(guò)量、長(zhǎng)期蓄積，毒副作用小，因此是一種比較理想、使用安全便捷的光敏物質(zhì)，為目前實(shí)驗(yàn)和研究最常使用的光敏劑。本文主要就ALA-PDT及其對(duì)增生性瘢痕預(yù)防和治療中的研究進(jìn)展綜述如下。

1增生性瘢痕的發(fā)生機(jī)制

HSF在創(chuàng)面上皮化后繼續(xù)旺盛增殖而凋亡過(guò)程抑制、細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡、部分生長(zhǎng)因子如：TGF-β大量產(chǎn)生和持續(xù)存在，三者密切關(guān)聯(lián)，構(gòu)成了增生性瘢痕形成的生物學(xué)基礎(chǔ)，其中HSF生物學(xué)行為的異常是增生性瘢痕形成、發(fā)展的重要因素,是研究的重點(diǎn)所在。除上述原因外，瘢痕形成與瘢痕血管的形成關(guān)系密切。有研究指出病理性瘢痕的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，機(jī)體通過(guò)一系列復(fù)雜的調(diào)控，使VEGF等促進(jìn)血管新生的因子過(guò)度表達(dá)，同時(shí)伴有TSP-1等抑制因子合成減少，導(dǎo)致TSP-1、VEGF等血管生成調(diào)節(jié)因子之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破，從而引起創(chuàng)傷組織中血管的新生，為病理性瘢痕的發(fā)生、發(fā)展提供了物質(zhì)基礎(chǔ)[6]。增生性瘢痕的形成機(jī)制復(fù)雜，具體機(jī)制尚且不詳。關(guān)于增生性瘢痕形式機(jī)制的研究目前已取得較多成果，但有待進(jìn)一步研究。

2PDT

2.1 PDT基本過(guò)程及要素:PDT基本原理是通過(guò)全身或局部給予光敏劑，使光敏劑在靶細(xì)胞中特異性積聚，再經(jīng)特定的激光照射激發(fā)光敏劑發(fā)生一系列光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生單線態(tài)氧，自由基或自由基離子等繼而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用誘導(dǎo)細(xì)胞壞死及凋亡，同時(shí)也能在血管內(nèi)皮系統(tǒng)形成血栓，使照射局部缺血缺氧，達(dá)到治療目的[7-8]。PDT的三要素是：光源、光敏劑和氧。

2.1.1 光源:激光可以集中于小范圍的靶目標(biāo)且不累及周圍組織[9]，且具有單色性好，功率大，波長(zhǎng)易與光敏物質(zhì)吸收光譜匹配，可更有效地激發(fā)光動(dòng)力反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，故目前常選用激光作為PDT的激發(fā)光源，已經(jīng)應(yīng)用的有氬激光、銅蒸汽激光、Nd:YAG-KTP激光、脈沖染料激光等。研究表明，使用相同的光敏劑及能量密度下，脈沖激光較之連續(xù)性光效果好，不僅能減少治療時(shí)間，也縮短了疼痛時(shí)間，并且基本不需局部外用麻醉劑[10]。PDT所用激發(fā)光均應(yīng)遵守其波長(zhǎng)在光敏物質(zhì)吸收波長(zhǎng)范圍內(nèi)這一原則, 且PDT的激光只起激活光敏劑的作用，能量無(wú)需太集中，不會(huì)造成照射區(qū)的明顯升溫，更不會(huì)造成組織的熱損傷，是一種冷光化學(xué)反應(yīng)誘導(dǎo)的生物化學(xué)過(guò)程。ALA-PDT過(guò)程中具有光敏性的PpIX的吸收峰值分別為410nm、504nm、538nm、576nm、635 nm。

2.1.2 光敏劑：理想光敏劑的特點(diǎn)有：化學(xué)純度高，方便給藥且可迅速累積到峰值，短暫半衰期、排泄快、避光時(shí)間短、不良反應(yīng)小，有較高作用效率、產(chǎn)生足夠活性氧，在病理組織上被選擇性吸收而對(duì)健康組織不吸收或吸收少，與相應(yīng)的治療疾病有匹配的作用波長(zhǎng)，缺乏暗毒性等。根據(jù)光敏劑結(jié)構(gòu)及其卟啉環(huán)上所結(jié)合基團(tuán)，可分為親水性和親脂性兩種，光敏劑的極性直接決定光敏劑在組織中的吸收分布及代謝[11]。ALA及其酯化衍生物甲基酮戊酸(Methyl aminolaevulinate，MAL)是目前實(shí)驗(yàn)和臨床廣泛應(yīng)用的光敏劑,其中ALA為親水性光敏劑， ALA是體內(nèi)的內(nèi)源性物質(zhì)，本身并沒(méi)有光敏性。正常情況下，機(jī)體通過(guò)細(xì)胞內(nèi)血紅素的含量負(fù)反饋抑制ALA合成酶，抑制ALA的生成量，所以體內(nèi)沒(méi)有過(guò)量的ALA。但大量外源性ALA進(jìn)入體內(nèi)后，能被腫瘤組織和其他增生旺盛的細(xì)胞選擇性地吸收，使細(xì)胞內(nèi)積聚過(guò)量的PpIX，后者在一定波長(zhǎng)的光照下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧類物質(zhì)，可引發(fā)脂類和蛋白質(zhì)的氧化，最終引起氧依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)而引起細(xì)胞死亡。MAL作為ALA的酯化衍生物，親脂性，進(jìn)入細(xì)胞后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)锳LA,進(jìn)一步產(chǎn)生PpIX并介導(dǎo)光化學(xué)反應(yīng)。由于光敏劑被增生活躍、生長(zhǎng)異常的細(xì)胞選擇性吸收，光照后產(chǎn)生活性氧殺傷該細(xì)胞，對(duì)病灶周邊組織則損傷輕微，從而達(dá)到治療目的。正常皮膚使用ALA誘導(dǎo)PpIX熒光的產(chǎn)生存在明顯的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異，且個(gè)體內(nèi)ALA應(yīng)用時(shí)間，身體部位及角質(zhì)層的狀態(tài)都是PpIX熒光產(chǎn)生的影響因素，其中角質(zhì)層的狀態(tài)是影響ALA滲透性及PpIX熒光累積的重要因素[12]，因此,是否能透過(guò)聯(lián)合外用藥物或者其他有效方法提高局部病損區(qū)域角質(zhì)層滲透性，以提高PpIX的累積從而達(dá)到更佳的治療作用有待進(jìn)一步研究。

2.1.3 組織氧濃度:光敏作用不能在組織缺氧區(qū)域發(fā)生。從PDT對(duì)組織微脈管系統(tǒng)的瞬間作用起，就有可能因?yàn)楣鈩?dòng)力反應(yīng)消耗氧而出現(xiàn)氧短缺的現(xiàn)象。有研究報(bào)道，在光敏劑經(jīng)光照后，組織中的氧壓會(huì)迅速且顯著下降進(jìn)而限制反應(yīng)，影響PDT的殺傷效果。采用多次分步光照的PDT方案，允許組織在間隔時(shí)間的再氧化，可以克服這個(gè)問(wèn)題。

3ALA-PDT用于防治增生性瘢痕機(jī)制的研究進(jìn)展

增生性瘢痕形成的中心是HSF凋亡抑制，且過(guò)度增殖及分泌,其合成膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的能力顯著增強(qiáng)使細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，具有類腫瘤的生物學(xué)特性，因此，增生性瘢痕抗纖維化的中心策略是抑制HSF的增殖和分化 [13-14]，有效的非手術(shù)治療瘢痕的方法均應(yīng)直接或間接針對(duì)抑制成纖維細(xì)胞增殖以及調(diào)整膠原代謝異常這一重要環(huán)節(jié)[15]。蔡宏等[16]聯(lián)合光、光敏劑和氧，三者作用于瘢痕組織中的成纖維細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)PDT是通過(guò)破壞前膠原等蛋白質(zhì)合成的場(chǎng)所，如粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體和線粒體，抑制細(xì)胞合成與分泌蛋白的能力，從而減少前膠原蛋白的生成，另外發(fā)現(xiàn)PDT可誘導(dǎo)部分成纖維細(xì)胞發(fā)生凋亡。近來(lái)有研究表明， ALA-PDT作用于體外培養(yǎng)的HSF 4h后出現(xiàn)PpIX的聚積，且作用5h后積聚量達(dá)高峰，此時(shí)給予激光照射，HSF的成活率降低，并與照射強(qiáng)度呈量效關(guān)系，因此,ALA-PDT能夠殺傷增生性瘢痕的成纖維細(xì)胞，是一種治療增生性瘢痕的新方法[17]。PDT可以在體外和體內(nèi)通過(guò)壞死或者凋亡的形式誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，而在臨床應(yīng)用中，細(xì)胞凋亡，而不是壞死，應(yīng)當(dāng)成為治療所選擇的方法。PDT誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的形式取決于光敏劑的應(yīng)用，光流量條件，組織的氧含量，以及涉及的細(xì)胞類型[18]。有人提出ALA-PDT對(duì)細(xì)胞的殺傷作用隨光照強(qiáng)度變化而變化，發(fā)生死亡的方式也可能與光照強(qiáng)度有關(guān)[19-20]。低劑量的激光可誘導(dǎo)HSF發(fā)生凋亡，此過(guò)程中伴有Caspase 3的活化，且隨激光能量增高細(xì)胞壞死的比率升高[2,21]。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，血管損傷以及隨后產(chǎn)生的血液流變學(xué)的異常在PDT治療腫瘤機(jī)制中可能具有更重要的作用，且增生性瘢痕的形成與瘢痕血管亦有密切關(guān)系。既往研究[22-23]在兔耳腹面建立的增生性瘢痕模型中應(yīng)用ALA-PDT后，發(fā)現(xiàn)瘢痕軟化，真皮層變薄，成纖維細(xì)胞減少，微血管數(shù)量減少等現(xiàn)象，并證實(shí)了ALA-PDT對(duì)成纖維細(xì)胞具有明顯的促凋亡作用，且對(duì)瘢痕組織內(nèi)的小血管增殖也有明顯抑制作用，其中能量密度為7.5～8.0J/cm2的可最大限度地發(fā)揮光敏劑的療效，抑制增生性瘢痕的形成。PDT對(duì)硬皮病等以成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖及膠原沉積為特點(diǎn)的疾病有效的作用機(jī)制可能與ALA-PDT可以誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1、MMP-3合成及皮膚成纖維細(xì)胞I 型膠原mRNA合成減少有關(guān)[24-25]。另有研究表明ALA-PDT能抑制成纖維細(xì)胞分泌膠原等細(xì)胞外基質(zhì), 阻止增生性瘢痕成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，降低膠原的收縮[26]。此外，有研究[27]首次報(bào)道低濃度的MAL-PDT治療可促進(jìn)適量的內(nèi)生性活性氧類物質(zhì)的產(chǎn)生，可以有效地刺激人體不斷分裂的角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，這種增殖反應(yīng)需要Src激酶活性，且與短暫的誘導(dǎo)cyclin D1表達(dá)有關(guān)，與基因或細(xì)胞毒性的損傷無(wú)關(guān)。說(shuō)明光敏劑的濃度不同對(duì)不同細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生不同的作用效果，是影響PDT作用效果的重要因素。有關(guān)治療不同疾病的光敏劑濃度目前尚無(wú)定論，用于皮膚疾病及皮膚腫瘤的ALA濃度多為10%～20%?；谠錾择：垲惸[瘤的性質(zhì)及與正常瘢痕組織存在的組織病理學(xué)差異，以及細(xì)胞增殖及凋亡、細(xì)胞因子、基因調(diào)控、細(xì)胞外基質(zhì)、免疫反應(yīng)及相關(guān)信號(hào)通路及分子的變化等不斷深入研究，ALA-PDT對(duì)增生性瘢痕的防治作用仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明和探索。有臨床病例報(bào)道指出在以ALA酯化衍生物MAL乳膏為光敏劑，以波長(zhǎng)為732nm的非相干紅光為光源，治療1例經(jīng)硅凝膠、注射激素及冷凍手術(shù)等均無(wú)效的69歲女性面部增生性瘢痕后，發(fā)現(xiàn)瘢痕明顯松軟、扁平、紅斑變淺、體積減小，達(dá)到了令患者滿意的臨床療效，且隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)[5]。此外，有研究指出進(jìn)一步以ALA/MAL為光敏劑，PDT對(duì)瘢痕有顯著的作用，且瘢痕的改善情況可能與PDT治療次數(shù)顯著相關(guān)[28-29]。有研究者分別以MAL及ALA為光敏劑的PDT作用于瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的不同部位（頂端部、中心部、邊緣部），發(fā)現(xiàn)PDT作用后的光毒性作用取決于損傷部位，細(xì)胞內(nèi)光敏物質(zhì)前體，以及光流量，提示PDT可能為治療瘢痕疙瘩的靶部位療法。另有文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)道了以ALA酯化衍生物MAL為光敏劑介導(dǎo)的PDT治療瘢痕疙瘩取得滿意效果[30-31]，瘢痕疙瘩較增生性瘢痕更為頑固，這對(duì)ALA-PDT治療增生性瘢痕亦有指導(dǎo)意義。有研究者聯(lián)合ALA-PDT及剝脫式點(diǎn)陣Er:YAG 激光(2 940nm)治療重度痤瘡及其瘢痕，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合可有效阻止和改善重度痤瘡的瘢痕形成,為重度痤瘡有效、安全的治療方法[32]。這提示PDT聯(lián)合傳統(tǒng)激光治療重度痤瘡及其瘢痕有較好的應(yīng)用前景，也提示對(duì)于增生性瘢痕， PDT和傳統(tǒng)激光聯(lián)合使用可能會(huì)取得更好的治療效果。就目前所取得的研究進(jìn)展來(lái)看，ALA及其酯化衍生物MAL介導(dǎo)的PDT為治療增生性瘢痕的一種有效方法。

4小結(jié)

綜上所述，大多導(dǎo)致瘢痕形成的因素同時(shí)也是創(chuàng)傷修復(fù)的必要條件，然而其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)超過(guò)生理需要的增加都有可能導(dǎo)致瘢痕的產(chǎn)生。由于增生性瘢痕的類腫瘤性，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注PDT作用于增生性瘢痕模型的療效中，并取得了初步成就，其中ALA及其酯化衍生物MAL為現(xiàn)今最為常用的光敏劑。但病理性瘢痕的形成是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，關(guān)于ALA-PDT防治增生性瘢痕的研究仍停留在早期階段，遠(yuǎn)期療效有待學(xué)者進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，ALA-PDT治療瘢痕的機(jī)制還有待進(jìn)一步深入了解，對(duì)于光敏劑的種類、劑量、給藥途徑的選擇以及光動(dòng)力學(xué)治療的途徑、激光的最佳波長(zhǎng)、照射的最佳功率密度及能量密度仍需進(jìn)一步探究。

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[收稿日期]2014-04-10[修回日期]2014-05-09

編輯/李陽(yáng)利