張麗萍　帕麗達·阿布力孜

作為宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防線，天然免疫系統(tǒng)可以通過誘導(dǎo)吞噬作用和炎癥反應(yīng)等途徑，快速識別和清除入侵的病原，而且在誘導(dǎo)和激活獲得性免疫反應(yīng)中天然免疫系統(tǒng)也發(fā)揮著重要作用。病原體相關(guān)分子模式（pathogen- associated molecular patterns，PAMP）是天然免疫通過模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR） 來識別病原體的保守結(jié)構(gòu)。這些受體能夠被相關(guān)的分子模型識別， 激活細胞中的一些位于下游信號通路，使機體能夠應(yīng)對病原體的入侵 [1-3] 。信號的識別和啟動各種宿主防御的途徑核蛋白因子kB（Nuclear factor kB，NF-KB）以及應(yīng)力激酶的活化，干擾素響應(yīng)因子（Interferon Response Factor，IRFs），半胱天冬酶等的參與來完成。除識別PAMPs外，上述這些受體同時可以識別一些由于細胞死亡和組織損傷等釋放出來的內(nèi)源性危險信號（danger associated molecular patterns，DAMPs）。由凋亡相關(guān)微粒蛋白（apoptosis- associated speck-like protein containing CARD，ASC）、caspase蛋白酶以及一種NOD樣受體（NOD-like receptor，NLR）家族蛋白（如NLRP1）或HIN200（hemopoietic IFN-inducible nuclear proteins 200-amino acid motif）族蛋白（如AIM2）等蛋白組成，并對感染細胞的病原微生物及其產(chǎn)物等快速識別的一種多蛋白復(fù)合體，稱為炎癥復(fù)合體[4]。由于NLPR3炎癥復(fù)合體可以被多種病原微生物激活，參與機體的免疫應(yīng)答，目前人們研究NLRP3的比較多。真菌感染后可造成機體的皮膚等組織損傷，特別是可造成脫發(fā)，使患者的外在形象受到影響，后期可能還需要借助美容等相關(guān)手段，使患者的皮膚及毛發(fā)等恢復(fù)患病前狀態(tài)。本文就炎癥小體在真菌感染免疫中的作用及研究進展綜述如下。

1 NLR 家族和炎癥小體

NLR 家族成員在結(jié)構(gòu)上包含3個比較有特征的結(jié)構(gòu)[5-7]，NACHT是其結(jié)構(gòu)域中最為重要的部分，又稱NOD結(jié)構(gòu)域；C端是亮氨酸重復(fù)序列較多的結(jié)構(gòu)（LRR）；其N端是效應(yīng)結(jié)構(gòu)域。根據(jù)N端結(jié)構(gòu)域的不同，又可以將NLR家族分為4個亞家族。除此之外，還有一個能夠調(diào)節(jié)炎癥信號，定位于線粒體的分子NLRX1，此分子與任何一種亞組都沒有明顯的同源性。

炎癥小體可使Caspase-1活化， 并促進IL-1β前體分子的成熟和釋放。自Martinon等首次報道以來，到目前為止已發(fā)現(xiàn)IPAF、 NALP1 、NALP2 和NALP3共4種炎癥復(fù)合體，其命名是根據(jù)其核心成分（NLRs）的不同。細菌感染后NLRP家族成員可觸發(fā)炎癥小體的募集，并在調(diào)節(jié)炎癥小體的募集中起重要的作用，因為其可通過細菌分泌系統(tǒng)或細菌產(chǎn)生的毒素感受膜干擾信息或轉(zhuǎn)運細菌成分進入胞質(zhì) [8] 。研究發(fā)現(xiàn)NLRP1炎癥小體能夠被炭疽毒素所激活[9]，IPAF 能夠識別細菌的O型或O型分泌系統(tǒng)以及一些胞內(nèi)菌的鞭毛蛋白[10] ，AIM-2 主要識別細菌和病毒的DNA[11]。目前NLRP3 炎癥復(fù)合體是研究最多的一種炎癥復(fù)合體，因為其可被各種類型的細菌、病毒和分子所激活。

2 NLRP3炎癥小體

2.1 NLRP3炎癥小體的活化信號機制：NLRP3炎癥小體能夠處于自身抑制狀態(tài)，在NLRP3炎癥小體被激活之前 [12]。SGT1 （suppressor of the G2 allele of skp1） 和熱休克蛋白90 （heat shock protein 90kD，HSP90）被會被釋放出來在NLRP3炎癥小體接受刺激后，然后NLRP3通過NACHT結(jié)構(gòu)域發(fā)生自身寡聚化，并通過PYD-PYD同源結(jié)構(gòu)域的相互作用募集ASC，ASC通過CARD-CARD同源結(jié)構(gòu)域的相互作用募集pro-caspase-1，最終形成能誘導(dǎo)pro-caspase-l自身剪切，形成活化型caspase-1的多蛋白復(fù)合體-NLRP3炎癥小體[13]。眾所周知 ，IL-1β在免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心作用，在炎性致病機制中其起決定性作用。無活的 IL-1β前體必須經(jīng)caspase-1剪切才能成為有活性的成熟的IL-1β分泌到細胞外[14-18]，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

2.2 NLRP3炎癥小體的激活模式：到目前為止，對于NLRP3 炎癥小體的激活共提出3種模式：①半通道模式：鉀離子外流，當鉀離子達到一定濃度后，caspase-1的活化就會受到抑制，有研究證實能夠通過Pannexin-1 在細胞膜形成小孔[19-20]，從而使微生物分子進入細胞內(nèi)激活NLRP3炎癥小體； ②溶酶體破壞模式：二氧化硅、硅石等這些晶體能夠破壞溶酶體，被破壞掉的溶酶體釋放出組織蛋白酶B，進一步激活NLRP3炎癥小體，溶酶體被抑制后炎癥小體也被抑制 [21-27]；③活性氧物質(zhì)（ROS）模式：此模式是研究較成熟的一個模式，NLRP3炎癥小體的激活過程不僅可以被ROS激活，也可以被ROS 的抑制劑或清除劑所抑制[28]。有研究發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體最終的激活是通過氧化應(yīng)激和硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP）的作用，硫氧還原蛋白充當氧化中的清道夫，在ROS增加時自身可以被氧化[29]。正常狀態(tài)下，TXNIP與抗氧化還原酶、硫氧還蛋白（TRX）相連接，氧化應(yīng)激后，TXNIP被硫氧還蛋白釋放并激活NLRP3[30]。受外來刺激，線粒體呼吸鏈產(chǎn)生ROS，引起NLRP3炎癥反應(yīng)的激活，同時能清除損傷線粒體的自噬體，對線粒體ROS 的產(chǎn)生起負向調(diào)節(jié)的作用[31]。盡管NLRP3炎癥小體激活的ROS 模式具有更好的解釋性，但仍存在許多無法解釋的問題。如TNF-A，可誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，但卻不能激活NLRP3炎癥小體，說明ROS對于NLRP3炎癥小體的激活只是必要而非充分條件。

NLRP3 炎癥小體的激活機制，目前研究的仍不是很清楚，仍需要研究者們的努力。

3 真菌與炎癥小體的關(guān)系

3.1 白色念珠菌（Candida albicans）：白色念珠菌是一種人體正常菌群，主要寄生在人體的體表、口腔等部位，一般情況下不會致病，當個體免疫力低下或正常菌群失調(diào)時，白色念珠菌相關(guān)的病癥常發(fā)生。IL-1β是宿主抵抗病原體感染誘發(fā)的炎癥因子，在感染免疫中發(fā)揮重要作用，可想而知IL-1β在真菌感染中也必然發(fā)揮重大作用。研究證實： NLRP3 能識別白色念珠菌，白色念珠菌刺激機體后可使NLRP3 炎癥小體活化，誘導(dǎo)IL-1β加工和分泌[32-33]。白色念珠菌可以激活炎癥小體。Amy等[34]和Sophie等[35]先后證實白色念珠菌對Nlrp3炎癥小體有激活效應(yīng)：他們用白色念珠菌分別刺激LPS預(yù)刺激過的外周血單個核細胞細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）和小鼠骨髓巨噬細胞細胞 （Bone marrow-derived macrophage， BMM），結(jié)果在上清中檢測到了大量的細胞因子IL-1β。白色念珠菌的致病性不同于別的一些真菌或者細菌，因為它并不能分泌內(nèi)毒素或者外毒素，所以，白色念珠菌對NlRP3炎癥小體的激活也不同于細菌或者病毒對NlRP3炎癥小體的激活的機制。Sophie Joly等用熱滅活或者紫外滅活的菌體進行了同樣的體外刺激實驗，發(fā)現(xiàn)并不能在細胞上清中檢測到細胞因子IL-1β，說明只有活體的白色念珠菌對NlRP3炎癥小體有激活作用。

白色念珠菌對炎癥小體的激活依賴細胞內(nèi)吞作用。Sophie等用Cytochalasin D抑制巨噬細胞的內(nèi)吞作用，再用活的白色念珠菌去刺激這些細胞，在上清中未檢測到細胞因子IL-1β的存在。這就說明了內(nèi)吞作用對于白色念珠菌激活NlRP3炎癥小體至關(guān)重要。他們還發(fā)現(xiàn)被內(nèi)吞之后的白色念珠菌，通過生長過程可破壞溶酶體，同時Ca 假菌絲可激活炎癥復(fù)合體，誘導(dǎo)IL-1β的加工、分泌。上述研究證實了白色念珠菌在向菌絲相轉(zhuǎn)變的過程中具有更強的致病性，與既往研究結(jié)論相一致。

白色念珠菌感染基因敲除小鼠的體外實驗[34]。Amy 等用白色念珠菌分別感染NLRP3基因敲除、ASC基因敲除的小鼠，NlRP3和ASC基因敲除的小鼠對白色念珠菌的抵抗力顯著減弱，這是因為作為NlRP3炎癥小體的主要成分的NlRP3基因、ASC基因被敲掉之后，造成NlRP3炎癥小體的無法形成，從體內(nèi)試驗的角度證明NlRP3炎癥小體發(fā)揮保護作用在宿主抵抗白色念珠菌的感染中。白色念珠菌激活NlRP3炎癥小體具體的分子機制目前研究的還不是很清楚，還有待于進一步的研究。但可以肯定的是，只有白色念珠菌的活體才能激活NlRP3炎癥小體，在這一過程中，白色念珠菌酵母相向菌絲的轉(zhuǎn)變過程，起到了至關(guān)重要的作用。

3.2 煙曲霉（Aspergillus fumigatus）：煙曲霉是臨床上僅次于白色念珠菌的另一種重要的條件致病真菌， 它的某些成分或者分泌的毒素可造成機體損害，如果嚴重的話甚至可以危及生命。Najwane Said-Sadier等分別用煙曲霉的孢子和菌絲碎片刺激THP-1細胞系，發(fā)現(xiàn)只有在菌絲刺激過的細胞培養(yǎng)上清中檢測到大量的IL-1β，因此說明，煙曲霉只有在菌絲狀態(tài)下才能激活NLRP3炎癥小體。他們研究發(fā)現(xiàn)，煙曲霉只有在菌絲狀態(tài)的時候才可大量地暴露出β-glucan成分，位于細胞膜上的一種ITAM樣受體Dectin-1可以識別β-glucan，并激活下游的脾酪氨酸激酶（Spleen tyrosine kinase，Syk），通過一條Syk 和髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88） 依賴的途徑，活化許多重要的轉(zhuǎn)錄因子，其中包括對各種細胞因子的表達均起到促進作用的NF-KB（NF-KB可以促進許多細胞因子的表達，包括TNF-α、IL-6、IL-2、IL-10、pro-IL-1β等）。Najwane Said-Sadier等還發(fā)現(xiàn)：利用Syk 激酶抑制劑抑制Syk激酶的作用之后，再用菌絲碎片去刺激處理過的THP-1細胞系，然后通過酶聯(lián)免疫法分別檢測pro-IL-1β和casepase-1的生成量，發(fā)現(xiàn)，pro-IL-1β的表達受到了影響，NLRP3炎癥小體的激活也被抑制，而只抑制Dectin-1/Syk激酶途徑下游物質(zhì)MyD88， pro-IL-1β的表達受到影響，但是NLRP3炎癥小體的激活基本無影響。這樣的實驗結(jié)果，使他們有理由相信，無論是在煙曲霉菌絲激活NF-KB促進pro-IL-1β的表達過程中，還是在NLRP3炎癥小體的激活過程中，Syk激酶都起著十分重要的作用[35]。Paivi等[36]直接用β-glucan而非菌絲去刺激巨噬細胞系，得到了相似的結(jié)果，并在此基礎(chǔ)上做了更深一步的研究。他們用β-glucan刺激巨噬細胞系的時候，發(fā)現(xiàn)細胞只有將這種成分內(nèi)吞才能激活炎癥小體。由此他們推測，β-glucan很有可能是通過破壞溶酶體釋放cathepsin B來激活炎癥小體的。所以，他們用cathepsin B抑制劑CA-074-Me抑制了cathepsin B的作用， 發(fā)現(xiàn)炎癥小體的激活被抑制；此外，他們還分別采用丁基羥基茴香醚 （Butyl hydroxy anisd，BHA）和提高膜外K離子濃度的辦法來抑制ROS的產(chǎn)生和K離子的外流，炎癥小體同樣不能被活化；另外他們用N-acetyl- cysteine （NAC）抑制ROS的作用，用增加胞外K離子濃度的方法抑制K離子的外流，之后再用菌絲刺激，炎癥小體也不能夠再被激活[39]。說明ROS和K離子的外流也起著重要的作用。

煙曲霉激活炎癥小體具體的分子機制還有待于進一步的研究，但目前可以肯定的是，煙曲霉的菌絲由于β-glucan的存在，可以通過激活Dectin-1/Syk激酶信號通路，促進IL-1β前體的大量表達。而且，值得關(guān)注的是，Syk激酶被活化以后可以為NLRP3炎癥小體的激活提供另外一個信號，在這個過程中，需要cathepsin B的參與，ROS的產(chǎn)生和K離子的外流也發(fā)揮著重要的作用。

3.3 犬小孢子菌（Microsporum canis）： 兒童頭癬病是由皮膚癬菌感染頭皮和毛發(fā)所致的淺部真菌病。近半個世紀以來，兒童頭癬在新疆地區(qū)傳播，發(fā)病率居全國首位。根據(jù)致病菌種、臨床特點及病情嚴重程度的不同可遺留萎縮性瘢痕和永久性脫發(fā)。犬小孢子菌所導(dǎo)致的頭癬臨床上炎癥反應(yīng)較劇烈，對患兒的身心健康帶來嚴重影響。

我們的研究團隊用犬小孢子菌的整個菌絲和孢子碎片刺激THP-1細胞系和小鼠骨髓細胞[37]，刺激過的細胞培養(yǎng)上清中檢測到大量的IL-1β，數(shù)據(jù)還顯示犬小孢子菌誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生是依賴Caspase-1和NLRP3炎性小體的激活，且在犬小孢子菌刺激細胞分泌IL-1β的過程中NLRP3炎性小體起了重要功能。同時，我們的數(shù)據(jù)表明，犬小孢子菌感染可能通過激活的NLRP3炎性小體進行調(diào)節(jié)。進一步的實驗說明，炎癥小體的激活過程中ROS和K離子的外流也起重要作用。上述結(jié)論和先前Najwane Said-Sadier等做的煙曲霉結(jié)論一致，進一步說明真菌可通過炎癥小體發(fā)揮免疫應(yīng)答作用。

4 展望

真菌感染后，獲得性免疫對真菌起到徹底清除作用，但天然免疫在抵御真菌感染中也起重要作用，且其中各類信號通路激活后分泌各種炎性因子對后續(xù)的獲得性免疫起最重要作用，Toll樣受體信號通路和NOD樣受體信號通路就是很好的代表。雖已初步證明NLRP3炎癥復(fù)合體參與IL-1β等炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，但如果能夠更加清楚真菌感染后都有哪些天然免疫受體涉及其中，它們發(fā)揮作用的機制以及怎么聯(lián)系的，這對更好地解釋真菌疾病的發(fā)病機理和機體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)機理，無疑將是巨大的幫助。近年來，炎癥小體的研究一直是免疫學(xué)領(lǐng)域的熱點，相信真菌性疾病與這些信號通路的關(guān)聯(lián)也會越來越受到大家的關(guān)注。隨著人類免疫學(xué)的發(fā)展與進步，天然免疫受體信號通路一定會被人們更好地認識，而作為固有頑疾之一的真菌性疾病的臨床治療勢必受到這方面知識的指導(dǎo)。針對性的治療后，可以減少有皮膚及毛發(fā)受損患者的比率，使患者不會因外在形象原因而影響其社交及自信心。

真菌致病的方式比較特殊。有的與其得某一成分相關(guān)，比如：β-glucans可以被體內(nèi)多種天然免疫受體識別；有的真菌菌絲和孢子居然能通過不同的途徑促發(fā)不同的固有免疫信號通路。真菌形態(tài)與成分的多樣性造成的不同的固有免疫促發(fā)方式多樣性的例子還有很多。我們完全可以利用真菌的多樣性和獨特性，開發(fā)免疫疫苗和免疫佐劑。研究真菌性疾病與天然免疫受體的關(guān)系，不但能夠?qū)φ婢约膊〉闹委熖峁┬碌姆椒ǎ?，還可以考慮怎樣利用這些致病真菌為人類醫(yī)學(xué)所用，也可能為美容界帶來相關(guān)福音。

目前，天然免疫受體與真菌感染的研究還沒有達到細菌、病毒與天然免疫受體研究的深度，還處于模糊的起步階段，但相信隨著科學(xué)的進步，這方面的研究必然取得長遠的進步。

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[收稿日期]2014-05-10 [修回日期]2014-06-06

編輯/李陽利