林茂　魏振東　涂彩霞

黃褐斑（melasma）是一種常見的獲得性對稱性的色素沉著性皮膚病，常發(fā)生于面部，多見于育齡期女性，發(fā)病機制復雜，治療困難，給患者帶來嚴重的精神壓力，影響生活質量。本病好發(fā)于Fitzpatrick Ⅲ～Ⅴ型的人群，國外報道西班牙裔白人發(fā)病率約8.8%，在東南亞女性中高達40%，男性約20%[1]。我國尚缺乏全國范圍內的大樣本調查研究，有報道在四川涼山地區(qū)的發(fā)病率約13.61%[2]。黃褐斑的病理特征主要是表皮黑素細胞活性增強，表皮全層黑素顆粒增加，真皮游離黑素顆粒和噬黑素細胞增加[3]。此外，近年研究發(fā)現黃褐斑皮損處毛細血管增生，提示抗血管生成治療可能是一個新的治療方向[4]。黃褐斑的確切發(fā)病機制尚不清楚，已知的發(fā)病因素包括遺傳背景、紫外線照射、性激素水平的改變等。一項全球調查顯示，黃褐斑患者中47.8%有家族史[5]。而紫外線照射可能通過促進黑素細胞增殖、遷移和產生黑素，并增加多種細胞因子的釋放，誘發(fā)或加重黃褐斑[1]。最近研究顯示，在IV～VI型的深膚色人群中，可見光也可增加黃褐斑的發(fā)病幾率[4]。此外，黃褐斑好發(fā)于妊娠期和使用避孕藥的婦女，且黃褐斑皮損處黑素細胞表面雌激素受體表達升高，提示雌激素可能是黃褐斑加重的原因之一[6]。其他可能的發(fā)病因素還包括：甲狀腺疾病、化妝品使用等[1]。

黃褐斑的治療首先要盡可能去除誘因，包括避免日曬、應用遮光劑、停用避孕藥等。在此基礎上，可選用外用脫色劑、化學剝脫、激光治療、系統治療等。

1 外用脫色劑

黃褐斑是一種色素沉著性疾病，因此外用藥物的治療目標主要是干擾黑素細胞產生黑色素的過程。酪氨酸酶是黑素生成過程中最重要的限速酶，也是黃褐斑治療的主要靶基。

1.1氫醌（Hydroquinone）：氫醌是研究最多的外用脫色劑，臨床應用已有50年的歷史。它是一種酚類化合物，化學結構為1，4二羥基苯酚，能夠抑制酪氨酸和酚氧化酶的酶促氧化。通過對巰基的抑制從而抑制黑素的生成，并且作為酪氨酸酶的一種基質。它可以與組氨酸共價結合并與酪氨酸酶活性位點上的銅發(fā)生反應。它還可以抑制RNA以及DNA的合成，從而可能改變黑素體的合成，因此可以選擇性損傷黑素細胞[7]。多項研究顯示2%～8%氫醌具有良好的脫色作用，但其副作用限制了其臨床應用[8]。首先，氫醌具有皮膚刺激性，25%的患者發(fā)生接觸性皮炎[9]；還有散在報道可誘發(fā)外源性褐黃?。╡xogenous ochronosis）；此外，氫醌通過皮膚吸收，經過肝臟代謝可產生苯衍生物，具有致癌風險[10]。因此，2006年美國FDA要求所有含氫醌的化妝品和非處方藥必須提供嚴格的臨床觀察數據以證明其安全性[11]。目前，三重聯合霜（含4%氫醌、0.01% 氟輕松、0.05%維A酸）是美國FDA批準的唯一含氫醌的黃褐斑治療藥物。但考慮到其中所含激素的副作用，治療限制在每日2次，不超過6個月[9]。而歐盟則在2001年全面禁止氫醌作為化妝品成分使用，但可作為處方藥使用[11]。

1.2 維A酸類（Retinoids）：維A酸類可通過促進表皮更替，抑制黑素小體轉運，增加其他藥物的吸收，從而治療黃褐斑。維A酸（Tretinoin）還可直接抑制酪氨酸酶及酪氨酸酶相關蛋白1、2的合成，干擾黑素生成，從而用于多種色素沉著性皮膚病的治療[12]。一項隨機雙盲對照研究顯示，0.1%維A酸每晚1次外用40周，68%的患者獲得好轉或明顯改善，起效時間約24周。組織學檢查顯示，表皮色素減少了36%。最常見的副作用是紅斑和脫屑，見于88%的患者[13]。另一項印度的研究顯示，0.1%的阿達帕林凝膠治療14周后，患者的黃褐斑面積與嚴重程度評分（MASI）下降了41%，略好于0.05%維A酸（37%），但副作用更輕，患者耐受性更佳，因此可能比維A酸更適合用于長期治療[14]。

1.3壬二酸（Azelaic acid）：壬二酸是糠秕孢子菌產生的一種二羧酸，是一種弱效的酪氨酸酶競爭性抑制劑，還可能通過干擾線粒體呼吸鏈和DNA合成，對黑素細胞具有抑制增殖作用和細胞毒性。另一個可能的作用機制是通過減少自由基抑制黑素生成[15]。常見的副作用包括：瘙癢、輕度紅斑、脫屑和灼熱感。和維A酸類聯合外用具有良好的安全性[16]。針對IV～VI型皮膚黃褐斑患者的研究顯示，20%的壬二酸對于表皮型的黃褐斑具有良好療效，在治療6個月時，療效優(yōu)于2%的氫醌，在治療24周時，療效相當于4%的氫醌[17]。

1.4曲酸（Kojic acid）：曲酸是米曲菌（Aspergilline oryzae）等真菌分泌的一種酪氨酸酶抑制劑，可通過螯合酪氨酸酶上的銅離子抑制其活性[18]。臨床常用的濃度是1%～2%。有報道顯示，曲酸/羥基乙酸的混合制劑治療黃褐斑療效與氫醌/羥基乙酸混合制劑相當，但曲酸制劑的皮膚刺激性更強[19]。另一項研究顯示，曲酸/氫醌的混合制劑療效優(yōu)于倍他米松/氫醌制劑[18]。

1.5維生素C：維生素C可與酪氨酸酶銅離子結合，減少多巴醌的形成，抑制黑素生成。但維生素C水溶劑易快速氧化而失去活性，限制了其臨床應用[16]。隨機雙盲研究顯示，維生素C離子導入法（iontopheresis）治療12周可明顯改善黃褐斑，但缺乏長期隨訪觀察[20]。

1.6熊果苷（Arbutin）/脫氧熊果甙（deoxyarbutin）：熊果苷是從杜鵑花科植物熊果（Uva ursi folium）的葉中分離得到的一種具有脫色作用的單體，是氫醌的一種天然存在形式?？赏ㄟ^抑制酪氨酸酶和TRP-2抑制黑素小體成熟。而人工合成的脫氧熊果苷是一種更強的酪氨酸酶抑制劑，體外具有和氫醌相當的抑制蘑菇酪氨酸酶活性的能力[16]。日本采用3%脫氧熊果苷治療日光性雀斑樣痣，其長期療效優(yōu)于氫醌。但高于3%濃度的脫氧熊果苷可導致色素沉著。其對黃褐斑的治療尚缺乏大樣本研究[21]。

1.7甘草提取物（Licorice extract）：甘草的活性成分甘草苷（liquiritin）和異甘草苷（isoliquiri tin）具有抑制酪氨酸酶及抗炎作用[15]。有報道20例患者采用甘草提取物每日2次連用4周，配合遮光劑，其中16例獲得痊愈，而20例基質對照組僅1例痊愈[22]。

1.8黃豆胰酶抑制劑（Soybean trypsin inhibitor）：黃豆胰酶抑制劑可抑制角質形成細胞吞噬黑素小體所必須的蛋白酶激活受體2（protease-activated receptor-2，PAR-2）通路，從而抑制黑素小體轉運[23]。有報道黃豆胰酶抑制劑可用于治療雀斑樣痣，但對黃褐斑的治療尚缺乏可靠的臨床研究報道[24]。

1.9鞣花酸（Ellagic acid）：鞣花酸是來源于植物的抗氧化劑，可作為酪氨酸酶底物抑制黑素生成[25]。有報道1%的鞣花酸外用治療10例黃褐斑患者，6個月后10例患者色素含量均獲得明顯改善[26]。

1.10寡肽類（Oligopeptides）：最近研究顯示，寡肽類可能成為替代氫醌的新一類酪氨酸酶抑制劑。研究顯示，5例患者采用0.01%的十肽菌素外用16周后，所有患者色素消退均>50%，且副作用輕微[27]。但尚缺乏大樣本研究。

2 化學剝脫

化學剝脫法可減少角質層厚度，去除表皮黑素，促進其他藥物吸收，可用于治療黃褐斑。但此方法具有皮膚刺激性，可導致炎癥后色素沉著，尤其是深色皮膚的患者更應注意。

2.1羥基乙酸（Glycolic acid）：羥基乙酸是食物來源的α-羥基酸，可呈pH值依賴性抑制酪氨酸酶活性。有報道顯示，不同濃度的羥基乙酸剝脫治療黃褐斑，其中52.5%以上濃度的羥基乙酸作用3min即可獲得臨床改善[28]。另一項印度的研究顯示，10%的羥基乙酸每晚外涂2周，再用50%的羥基乙酸剝脫治療，每月1次，治療3個月后表皮型和混合型的黃褐斑患者MASI評分顯著下降。另有報道20%～70%羥基乙酸剝脫，每2周1次，8次后MASI評分下降達83.1%[29]。

2.2水楊酸（Salicylic acid）：水楊酸是一種β-羥基酸，具有角質剝脫和抗炎作用，可用于黃褐斑和痤瘡的炎癥后色素沉著治療。Ejaz的研究顯示， 30%水楊酸剝脫，每2周1次，共12次，可明顯降低MASI評分，15%的患者出現結痂。治療結束隨訪12周，所有患者MASI評分均有所回升，但都低于治療前[30]。

2.3 Jessner溶液：Jessner溶液是含14%水楊酸、14%乳酸及14%雷鎖辛的酒精溶液，是一種角質剝脫劑。有報道Jessner溶液治療黃褐斑的療效與30%的水楊酸相當，低于20%三氯乙酸[31]。

2.4其他：近年報道20%三氯乙酸或20%～60%氨基果酸剝脫治療黃褐斑也有效[32]，但尚缺乏大樣本研究。

3 激光及其他光療

由于黑素具有較寬的吸收光譜，黑素小體熱弛豫時間短（50～500ns），且長波長的激光可到達真皮淺層，因此，一些激光及其他光療設備可用于治療黃褐斑[33]。但由于其具有損傷靶細胞周圍正常組織的風險，還可能造成炎癥后色素沉著，因此，推薦用于外用治療無效的患者。對深色膚色（IV～VI型）的患者更應慎用[9]。

3.1 Q開關Nd：YAG激光：Jeong等采用Q開關Nd：YAG激光（1 064nm，7mm，5～7ns，1.6～2.0J/cm2，2 passes）治療13例黃褐斑患者，取得與三重聯合霜（含4%氫醌、0.01% 氟輕松、0.05%維A酸）相似的療效。常見副作用為輕度紅斑、疼痛。Wattanakrai采用Q開關Nd：YAG激光聯合2%氫醌治療22例真皮型和混合型黃褐斑，每周1次，治療5次，有效率（92.5%）明顯優(yōu)于單用氫醌組（19.7%），但3例患者出現點狀色素脫失，隨訪中4例患者出現病情反跳[34]。

3.2 強脈沖光（IPL）：Goldman等采用強脈沖光（560nm，3.0～3.5 ms，14～18J/cm2）聯合三重聯合霜治療56例中重度黃褐斑，MASI評分顯著低于單用三重聯合霜治療組，但皮膚刺激的發(fā)生率也增加[35]。

3.3 CO2點陣剝脫激光：CO2點陣剝脫激光可非選擇性地破壞表皮，在皮膚的微損傷區(qū)域，包含黑素顆粒的表皮碎片可通過真皮表皮交界處轉運出皮膚，從而減少色素沉著。Trelles報道，60例表皮型和混合型的黃褐斑患者，采用1次CO2點陣剝脫激光（10 600nm，11.3 J/cm2，350 ns，1 pass）治療，療效優(yōu)于Kligman配方（氫醌 5%，異維A酸 0.1%， 地塞米松0.1%），且12個月后仍維持療效。激光組副作用輕微，治療后的結痂在6～8天可自行消退[36]。但目前這種設備用于黃褐斑的治療還未得到大部分醫(yī)生的認可，原因是潛在的色素沉著風險以及較長的停工期。

3.4 1550nm非剝脫性點陣鉺激光：1550nm非剝脫性點陣鉺激光治療黃褐斑的療效存在爭議。Kroon等[37]報道采用非剝脫性點陣鉺激光（1 550nm，7 mJ，level 5 and 7，8 passes）治療4次，療效與混合制劑（5%氫醌+0.05%異維A酸+0.1%曲安奈德）相當。75%的患者在治療后出現曬傷樣紅斑，持續(xù)1～3天。然而，另一項Wind的研究顯示，1550nm非剝脫性點陣鉺激光治療反而引起色素沉著加重[38]。這一治療的有效性有待進一步研究。

4 系統治療

4.1維生素 C、E：維生素C、E具有顯著的抗氧化作用，可以抑制黑素生成。有報道顯示，大劑量的維生素C（每日3g靜點）單用及聯合維生素E治療黃褐斑均有效，但聯合用藥療效優(yōu)于單用維生素C[39]。

4.2氨甲環(huán)酸（Tranexamicacid）：氨甲環(huán)酸具有抗纖維蛋白溶解作用，用于治療出血性疾病。其結構有部分與酪氨酸酶相似，可能通過競爭性抑制起到減少黑素生成的作用，但具體治療機制尚不清楚。有報道外用加口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑，8周以后達明顯改善，組織病理顯示黑素含量及毛細血管增生均有明顯下降[40]。

4.3原花青素（Procyanidin）：原花青素是植物來源的一種黃酮類分子，具有強烈的抗氧化和抗炎作用。一項隨機雙盲研究顯示，每日2次口服原花青素和維生素A、C、E的復合制劑，4～8周后皮損黑素含量明顯降低，而安慰劑對照組無明顯改善，且未發(fā)現不良反應[41]。

盡管近年來報道了多種治療黃褐斑的新方法，但黃褐斑的治療仍是臨床的一大難點。皮膚刺激性和炎癥后色素沉著的風險限制了很多外用藥物和激光治療的使用。對黃褐斑色素沉著機制的進一步研究有助于尋找新的治療方向。

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[收稿日期]2014-05-08 [修回日期]2014-06-12

編輯/李陽利