張宇童　楊兆娜　謝飛　馬雪梅　王明連

摘要有機磷農(nóng)藥是目前使用最為廣泛的一種化學合成殺蟲劑，它所引起的毒性作用已成為全球關注的公共衛(wèi)生問題。研究表明，有機磷農(nóng)藥的神經(jīng)發(fā)育毒性作用主要與其不可逆地抑制乙酰膽堿酯酶進而導致乙酰膽堿在突觸處的積累有關。而最近也提出了有機磷農(nóng)藥的其他非膽堿酯酶作用機制，這些作用機制涉及興奮性氨基酸遞質(zhì)系統(tǒng)、多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、五羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)、cAMP反應單元結合蛋白信號通路和氧化應激等。針對有機磷農(nóng)藥神經(jīng)發(fā)育毒性作用機制的研究現(xiàn)狀進行綜述。

關鍵詞有機磷農(nóng)藥；神經(jīng)發(fā)育毒性；膽堿酯酶；非膽堿酯酶

中圖分類號S482.2+3文獻標識碼A文章編號0517-6611（2014）12-03561-04

基金項目公益性行業(yè)（農(nóng)業(yè)）科研專項（201303023）。

作者簡介張宇童（1993- ），女，北京人，本科生，專業(yè)：生物技術。*通訊作者，教授，從事環(huán)境因素與病毒協(xié)同致癌機理研究。

有機磷農(nóng)藥（organophosphorus pesticides，OPs）是我國目前應用最廣泛的一種殺蟲劑，對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和衛(wèi)生防疫起著至關重要的作用。由于其應用的廣泛性，在使用過程中有機磷不可避免地進入環(huán)境，不僅對生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生嚴重危害，也對人類健康造成諸多不良影響。研究表明，長期低劑量暴露于OPs環(huán)境下會造成機體多部位損傷。研究發(fā)現(xiàn)，癌癥、老年癡呆、帕金森氏綜合癥、糖尿病等疾病都與包括有機磷農(nóng)藥在內(nèi)的環(huán)境污染物有關。隨著研究的深入，人們逐漸認識到OPs亦具有神經(jīng)發(fā)育毒性。胎兒及發(fā)育中的嬰幼兒體內(nèi)各項機能不夠完善，因而這兩類人群更易受到有機磷農(nóng)藥的損害，且這種損害往往是終生性的。目前有機磷農(nóng)藥的危害正日益受到人們的關注。筆者就有機磷農(nóng)藥神經(jīng)發(fā)育毒性作用機制進行了綜述，以期為更加深入的研究提供參考。

1有機磷農(nóng)藥神經(jīng)發(fā)育毒性

由于胎兒和兒童尚未發(fā)育成熟，其體內(nèi)各種調(diào)節(jié)機能并不完善，且缺乏代償性自我保護機制，這在一定程度上增加了有機磷農(nóng)藥暴露的危險性。胚胎期和發(fā)育期暴露于OPs環(huán)境會對兒童神經(jīng)發(fā)育造成諸多不良影響，有些影響甚至持續(xù)終生。

BRANDMAN等[1]和WHYATT等[2-3]研究發(fā)現(xiàn)，在臍血羊水和胎糞中均可以檢測到有機磷農(nóng)藥，表明有機磷農(nóng)藥能夠通透胎盤屏障對胎兒的生長發(fā)育產(chǎn)生影響。進一步研究發(fā)現(xiàn)，胚胎期和發(fā)育期OPs暴露還可能與兒童社會情感問題，如孤獨癥、腦性癱瘓和精神發(fā)育遲滯等疾病相關[4-7]。

以人體尿樣中OPs代謝產(chǎn)物 DAP（dialkyl phosphate）含量作為有機磷農(nóng)藥暴露水平評價指標的研究發(fā)現(xiàn)，孕期母親體內(nèi) DAP 水平升高可能導致新生兒的異常反射增多[8-9]。另有研究結果表明，7歲學齡期兒童的 DAP 水平升高可以導致兒童簡單反應時間延長[10]。

周淑芳等[11]利用有機磷農(nóng)藥敵百蟲研究胚胎的生長發(fā)育及細胞遺傳學的影響，結果發(fā)現(xiàn)，其未對母鼠的胚胎著床率、異常胚胎百分率等生殖功能造成明顯影響，也未見著床前期胚胎的遺傳學損傷的劑量下，孕期母鼠低劑量慢性OPs暴露可導致著床前期胚胎的生長發(fā)育遲緩，表現(xiàn)為胚胎平均細胞數(shù)目、胚泡胚百分率顯著減少，桑葚胚百分率顯著增多等。

陳偉峰[12]在研究中令妊娠早期母鼠分別暴露于地亞農(nóng)、毒死蜱、乙酰甲胺磷3種有機磷農(nóng)藥后取出胚胎，對新生鼠進行組織切片學、形態(tài)學、細胞計數(shù)定量以及細胞分裂平面去向等方面分析發(fā)現(xiàn)，新生鼠皮層、海馬區(qū)細胞均有不同程度的損傷；膠質(zhì)細胞、海馬區(qū)錐體細胞數(shù)量明顯下降；細胞垂直分裂減少，水平和傾斜分裂不同程度增加。

目前，針對OPs毒性機制，得到廣泛認可的是膽堿酯酶活性抑制作用，而新研究發(fā)現(xiàn)，OPs亦可通過其他遞質(zhì)系統(tǒng)及信號通路發(fā)揮神經(jīng)毒性。

2神經(jīng)發(fā)育毒性機制

2.1膽堿能機制傳統(tǒng)研究認為，對乙酰膽堿酯酶（AChE）的抑制作用是OPs主要毒性來源。乙酰膽堿（ACh）作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)高級認知功能中發(fā)揮著重要作用。有機磷農(nóng)藥的重要作用途徑之一是通過抑制AChE活性使ACh不能降解而大量聚積。OPs與AChE形成磷?；负?，脫磷?；磻俣葮O慢，很難自發(fā)活化成為自由酶，且隨著時間推移其磷酰基的部分基團脫落而發(fā)生老化，從而徹底失去恢復水解ACh活性的能力。長期亞劑量暴露于OPs環(huán)境下，中樞神經(jīng)膽堿能細胞內(nèi)的AChE處于持續(xù)輕微抑制狀態(tài)，腦內(nèi)ACh含量維持在較高水平。機體為適應這種高濃度ACh狀態(tài)，一方面，膽堿能受體將產(chǎn)生負向調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為M受體數(shù)目減少，親和力降低，使得機體處于對ACh耐受狀態(tài)[13-16]。由于突觸后膜的M受體在學習記憶等認知功能過程中起重要作用，可以推斷M受體的表達下調(diào)與認知功能障礙具有密切相關性。另一方面，機體對ACh的合成也將逐漸減少。通過以上2種機體適應性調(diào)節(jié)，即膽堿能受體下調(diào)和ACh合成減少，從而產(chǎn)生耐受可能是OPs長期低劑量暴露人群出現(xiàn)認知功能損傷的一個重要原因[17]。

研究發(fā)現(xiàn)，OPs除抑制AChE活性外，對體內(nèi)同屬B酯酶的BchE和CarbE活性也具有一定的抑制作用[18]。這種作用的意義在于降低血液中游離的有機磷含量，降低其對AChE的抑制作用，從而減輕因乙酰膽堿酯酶被抑制而引起的有機磷中毒癥狀，因此這2種酶被稱為機體內(nèi)源性清除劑[19]。

盡管膽堿酯酶抑制理論已被大量試驗驗證并得到廣泛認可，但僅用這一機制并不能很好地解釋 OPs中毒時出現(xiàn)的如抽搐、驚厥、癲癇樣發(fā)作等腦神經(jīng)系統(tǒng)變化，這提示OPs很可能存在非膽堿酯酶作用途徑。目前研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)其他一些遞質(zhì)系統(tǒng)和信號通路亦可能是OPs的作用靶點。

2.2興奮性氨基酸遞質(zhì)系統(tǒng)機制近年來，中樞興奮性氨基酸（excitatory amino acid，EAA）的興奮性毒性（exitotoxicity）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細胞死亡、凋亡機制研究中越來越受到關注。研究表明，在正常生理情況下EAA遞質(zhì)系統(tǒng)（excitatory amino acid system，EAAs）與膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)相互影響、協(xié)調(diào)作用[20-24]。在某些因素作用下，氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸（Glu）對其受體過度或持續(xù)激活而產(chǎn)生興奮性毒性，進而導致神經(jīng)細胞死亡。該過程在眾多急性中毒、腦損傷和慢性神經(jīng)退行性變性疾病過程中都起到重要作用。一些有關有機磷戰(zhàn)爭毒劑梭曼的研究表明，梭曼中毒后中樞興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)受到一定影響，氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)含量及其受體功能發(fā)生改變[25-26]。吳強恩[27]用樂果對成年SD大鼠染毒90 d后發(fā)現(xiàn)，其中樞皮層EAA明顯下降，其原因很可能是一種機體自我代償性保護機制。而海馬區(qū)由于缺乏該保護機制，導致染毒90 d后EAA含量顯著升高。這種改變是否對海馬區(qū)功能造成影響，以及是否最終影響動物的學習、記憶等高級功能值得進一步探討。

還有研究發(fā)現(xiàn)，膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)和EAAs共同參與OPs誘導的神經(jīng)毒性，并能引起神經(jīng)標志物NSE、GFAP以及S100B等腦特異性蛋白表達下調(diào)[28]。這一發(fā)現(xiàn)為OPs神經(jīng)毒性的研究提供了新思路。

2.3多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)機制研究結果顯示，對于發(fā)育期幼鼠，多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)很可能是OPs的作用靶點之一。多巴胺屬于兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在紋狀體內(nèi)含量極高，約占全腦的70%。研究表明，毒死蜱可引起幼鼠兒茶酚胺突觸區(qū)廣泛缺乏，并持續(xù)到成年[29]。KAREN等[30]也發(fā)現(xiàn)有機磷農(nóng)藥對DA系統(tǒng)產(chǎn)生影響，且在大鼠出生后前14 d最為敏感，因此推測紋狀體多巴胺能通路是毒死蜱的作用靶點。另外DA系統(tǒng)與機體情緒與運動功能有關，提示嬰兒時期暴露于有機磷農(nóng)藥環(huán)境中可能會影響到兒童的情緒和自主運動。

中腦黑質(zhì)致密部（substantia nigra compact，SNc）DA神經(jīng)元進行性丟失是帕金森病的特征性病理改變[31-32]。因此黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元的相關損害已成為帕金森病研究的重要方向。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦發(fā)育期暴露于亞劑量毒死蜱能迅速激活黑質(zhì)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，并誘發(fā)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元遲發(fā)進行性損傷[33]。這一發(fā)現(xiàn)提示OPs慢性中毒很可能是影響帕金森病發(fā)病的潛在的環(huán)境因素之一，為帕金森病的病因?qū)W研究和可行的預防控制手段提供新的思路；同時為生命晚期發(fā)病為主的神經(jīng)變性疾病研究提供了一個新的視角，即生命早期事件可能在成年后誘發(fā)相關疾病。

2.45羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)機制除上述多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)外，5羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)有可能是OPs毒性另一靶點。5羥色胺（5hydroxytryptamine，5HT）亦稱血清素，屬于單胺能神經(jīng)遞質(zhì)，具有營養(yǎng)因子的作用，在神經(jīng)系統(tǒng)結構形成中起著重要作用，且持續(xù)控制神經(jīng)元生長進入發(fā)育后期階段。研究表明，OPs能夠擾亂血清素能神經(jīng)系統(tǒng)，影響血清素遞質(zhì)含量、血清素遞質(zhì)更新率、血清素轉運體及受體的表達和血清素正常代謝等[34-37]。發(fā)育期受OPs染毒的大鼠在成年時會表現(xiàn)出抑郁癥狀，而這種抑郁癥狀的出現(xiàn)與5HT功能下降有關，提示5HT系統(tǒng)受到損傷。

SLOTKIN等[38]在大鼠出生后1～4 d連續(xù)進行皮下亞劑量毒死蜱染毒，在大鼠5個月齡時，測定5HT1、5HT2受體密度及5HT轉運體含量，結果發(fā)現(xiàn)以上3個指標均有所增加。這些生化指標的變化表面上與5HT系統(tǒng)功能降低相矛盾，這可能是由于在5HT神經(jīng)元與其他神經(jīng)細胞發(fā)生早期損傷后，細胞間的聯(lián)絡發(fā)生了變化，導致5HT功能下降；而在動物成年后，存留下來的神經(jīng)元出現(xiàn)了代償性的功能增強，但早期5HT功能損傷并不能得到完全修復，因此仍會出現(xiàn)抑郁癥狀[39]。

YAO等[40]對馬糞海膽的研究表明，久效磷能夠?qū)е?HT遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)育延遲、細胞數(shù)量減少、軸突生長抑制、受體網(wǎng)絡的形成障礙等。許磊等[41]在進一步研究中發(fā)現(xiàn)久效磷農(nóng)藥能夠影響馬糞海膽早期發(fā)育階段5HT遞質(zhì)的正常合成、轉運和降解，導致突觸間隙5HT遞質(zhì)代謝活性發(fā)生變化，進而影響胚胎以及幼蟲5HT神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的發(fā)育。

以上研究結果均表明，OPs對5HT遞質(zhì)系統(tǒng)的損傷作用可能是其發(fā)育神經(jīng)毒的又一作用途徑。

42卷12期張宇童等有機磷農(nóng)藥神經(jīng)發(fā)育毒性作用機制研究進展2.5ERK/CREB信號通路作用機制cAMP反應單元結合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）信號途徑與學習記憶的發(fā)生密切相關，其磷酸化是學習記憶能夠發(fā)生的關鍵。研究表明，在學習記憶過程中CREB的磷酸化顯著增加，而CREB突變將阻礙這一過程，進而導致記憶缺陷的發(fā)生[42]。細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）是一種重要的絲裂原蛋白活化激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK），對調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞生長、增殖、分化等過程起著重要作用。ERK/CREB信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有調(diào)控細胞增殖分化和學習記憶等多種功能。

研究發(fā)現(xiàn)，當動物在迷宮中進行水下平臺探索時，海馬組織中ERK被激活；而向海馬組織中注入ERK上游分子MAPK/ERK激酶抑制劑PD98059或ERK抑制劑SL327后，動物空間學習記憶能力受到嚴重損傷。KELLY等[43]對SD大鼠注射MAPK和ERK抑制劑UO126后，動物的長時程記憶功能明顯下降；MAZZUCCHELLI等[44]也發(fā)現(xiàn)，敲除紋狀體內(nèi)ERK基因的小鼠長時程記憶受到影響。以上結果說明ERK信號通路參與空間學習記憶，并在其調(diào)控中具有非常重要的作用。

閆長會等[45-46]利用毒死蜱對44只6～7周齡雄性Wistar大鼠重復染毒后觀察其學習記憶功能的改變，發(fā)現(xiàn)染毒大鼠海馬區(qū)CREB蛋白磷酸化表達出現(xiàn)抑制，由此推測該通路的抑制可能與CPF低劑量長期暴露致學習記憶改變有關。對大鼠重復染毒12周后染毒組大鼠CREB蛋白表達與對照組相比顯著降低，檢測主要信號途徑的關鍵激酶，發(fā)現(xiàn)在PKA、pCaMK Ⅱ含量沒有明顯改變的情況下，ERK含量顯著降低，這提示ERK很可能是CREB路徑的主要調(diào)控激酶。

2.6氧化應激氧化應激（oxidative stress）是許多疾病的重要發(fā)病機制，近年來研究表示，OPs能破壞機體的氧化還原體系平衡，引起氧化應激反應，造成氧化損傷，因此氧化應激被認為是OPs中毒的非膽堿能機制之一[47]。由于神經(jīng)細胞特殊的膜結構以及大腦所處的富氧狀態(tài)，大腦相對身體其他部分較易受到氧化損傷。對于發(fā)育期腦組織因為代謝活動頻繁，抗氧化物質(zhì)較少，相比成熟腦而言，氧化損傷對其造成的損傷更加嚴重[48]。

OGUT等[49]研究了94名至少接觸農(nóng)藥5年的工人紅細胞中氧化酶類，發(fā)現(xiàn)過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和脂質(zhì)過氧化酶水平均顯著變化。李鵬等[50]隨機抽取長期接觸有機磷農(nóng)藥的農(nóng)民382人，分別檢測其體內(nèi)SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）、脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物丙二醛（MDA）和過氧化物酶（LPO）的水平與活力。結果表明，接觸有機磷農(nóng)藥10年以上的農(nóng)民體內(nèi)SOD、GSHPx含量與對照組相比顯著降低，且MDA、LPO含量顯著增加，由此證明長期接觸有機磷農(nóng)藥會造成體內(nèi)氧化應激水平增高。

AMBALI等[51]采用低劑量毒死蜱處理大鼠17周后發(fā)現(xiàn)，染毒大鼠運動速率、運動強度、正位反射、興奮性得分均下降，MDA含量顯著升高；維生素C作為一種廣為接受的抗氧化劑可以有效地緩解上述癥狀。此外，LU等[52]研究表明，高滅磷、甲胺磷、馬拉松、馬拉氧磷等有機磷農(nóng)藥能夠誘導神經(jīng)細胞PC12發(fā)生脂質(zhì)過氧化以及DNA損傷。

3展望

綜上所述，有機磷農(nóng)藥神經(jīng)毒性對胎兒及發(fā)育期的嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育具有嚴重的損傷作用，且作用機制較為復雜。由于現(xiàn)階段有機磷農(nóng)藥在生產(chǎn)生活中的重要作用，人類將不可避免地暴露在其環(huán)境下，因此對其神經(jīng)毒性的深入研究顯得日益迫切。目前針對膽堿酶活性抑制機理的研究已較為成熟，但對于其他機制的研究還處于起步階段。希望在未來的研究中，能夠發(fā)現(xiàn)更多OPs神經(jīng)毒性作用機制和途徑，為臨床OPs中毒以及相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治提供理論基礎。

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