魯珊珊 路莉莉 黃偉偉 唐吉友

食欲素與原發(fā)性失眠患者記憶功能的相關(guān)性☆

魯珊珊*路莉莉*黃偉偉*唐吉友*

目的 探討食欲素（orexin）-A對(duì)原發(fā)性失眠（primary insomnia，PI）患者記憶功能的影響。方法收集112例PI患者和69名睡眠健康的對(duì)照者，采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）和埃普沃思嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評(píng)估睡眠質(zhì)量，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）和事件相關(guān)電位P300評(píng)估記憶功能，并檢測(cè)空腹靜脈血中orexin-A水平。結(jié)果PI組PSQI總分高于對(duì)照組（P＜0.001），而ESS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。PI組MoCA中瞬時(shí)記憶與延遲記憶得分低于對(duì)照組（均P＜0.001）。兩組P300比較，PI組較對(duì)照組潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低、錯(cuò)誤數(shù)較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。PI組血清中orexin-A水平高于對(duì)照組[（152.4±20.2）pg/mLvs.（70.2±8.1）pg/mL]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。原發(fā)性失眠患者血清orexin-A濃度與患者的瞬時(shí)記憶（r=-0.893，P＜0.001）、延時(shí)記憶（r=-0.740，P＜0.001）評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論Orexin-A水平的升高參與原發(fā)性失眠的形成，可能與原發(fā)性失眠患者記憶功能減退有關(guān)。

食欲素 原發(fā)性失眠 記憶 事件相關(guān)電位 P300

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠（primary insomnia，PI）患者存在不同程度的認(rèn)知功能損害，尤其是記憶能力下降，直接影響患者的社會(huì)活動(dòng)、人際交往以及職業(yè)能力[1-2]。這可能與長(zhǎng)期失眠導(dǎo)致記憶相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)改變、海馬突觸可塑性損傷以及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)抑制等有關(guān)[3-4]，但原發(fā)性失眠影響記憶的確切機(jī)制仍不清楚。食欲素（orexin）是下丘腦外側(cè)區(qū)產(chǎn)生的一種興奮性神經(jīng)肽，血漿中能檢測(cè)到orexin-A，其中大部分來(lái)自下丘腦，在維持覺醒中它發(fā)揮重要作用[5-7]，并通過與海馬以及額葉等相關(guān)神經(jīng)元的廣泛聯(lián)系，參與學(xué)習(xí)記憶過程。因此，orexin系統(tǒng)可能參與睡眠相關(guān)的記憶過程[8]。本研究采用事件相關(guān)電位P300及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA），觀察原發(fā)性失眠患者記憶功能與血清中orexin-A水平的相關(guān)性，探討原發(fā)性失眠影響記憶的機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2012年3月至2013年7月于山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院睡眠障礙門診就診的原發(fā)性失眠患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）關(guān)于原發(fā)性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20～70歲；③受教育年限≥6年，無(wú)理解障礙；④匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）總分＞7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患嚴(yán)重軀體性疾病或藥物濫用者；②焦慮或抑郁等精神障礙患者；③近1月內(nèi)服用任何抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、催眠藥或影響記憶功能的藥物者；④視力、聽力明顯障礙者；⑤中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致的睡眠障礙者。共納入PI患者112例，其中男52例，女60例；年齡30～70歲，平均（54.7±10.1）歲。根據(jù)教育程度對(duì)認(rèn)知的影響[9]，將受教育年限分為＜12年及≥12年，組內(nèi)受教育年限＜12年及≥12年者分別分為89例與23例。對(duì)照組為來(lái)我院體檢的健康人群。入組標(biāo)準(zhǔn)：①不符合DSM-Ⅳ任一精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20～70歲；③受教育年限≥6年，無(wú)理解障礙；④漢密爾頓抑郁量表（Hamil ton depression scale，HAMD）＜7分，漢密頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）＜7分，PSQI總分≤7分；⑤無(wú)既往或現(xiàn)患精神疾病，無(wú)精神疾病家族史；⑥無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病及軀體疾??；⑦相互間及與患者組之間無(wú)血緣關(guān)系。共納入69名對(duì)照。男32名，女37名；年齡20～70歲，平均（55.3± 13.1）歲；受教育年限＜12年與≥12年者分別為56名與13名。兩組間性別（χ2＜0.001，P=0.995）、年齡（t=0.335，P=0.738）、受教育程度（χ2=0.077，P= 0.781）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 睡眠質(zhì)量以及認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 所有受試者均根據(jù)近1月內(nèi)睡眠情況進(jìn)行PSQI[10]測(cè)定以評(píng)估睡眠質(zhì)量，埃普沃思嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）[11]評(píng)價(jià)患者的嗜睡程度，HAMA和HAMD評(píng)估患者的焦慮和抑郁狀態(tài)，以排除因嚴(yán)重焦慮或抑郁所致的失眠?？傮w認(rèn)知功能經(jīng)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表[12]（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）評(píng)估后，根據(jù)MoCA中瞬時(shí)記憶、延時(shí)記憶評(píng)分評(píng)價(jià)患者的記憶功能。

1.2.2 量表評(píng)定 PSQI量表、ESS量表及MoCA量表由1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評(píng)定，再由1名神經(jīng)內(nèi)科副高以上職稱醫(yī)師復(fù)核。HAMA和HAMD由1名經(jīng)過精神科培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評(píng)定，再由1名精神心理科醫(yī)師復(fù)核，評(píng)定一致且無(wú)焦慮、抑郁狀態(tài)者方才入組。

1.2.3 事件相關(guān)電位P300檢測(cè) 應(yīng)用丹迪公司產(chǎn)肌電—誘發(fā)電位儀（Keypoint4），對(duì)PI組和對(duì)照組進(jìn)行事件相關(guān)電位P300檢查，并采用聽覺Oddball程序?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行分析[13]。參考電極放在耳極，分別在Fz（前額中線點(diǎn)）、Cz（中央中線點(diǎn)）和Pz（枕區(qū)中線點(diǎn)）處放置記錄電極。設(shè)置刺激強(qiáng)度為110 dB，濾波帶寬1～50 Hz，靶刺激和非靶刺激頻率分別為2 kHz和1 kHz，靶刺激隨機(jī)分布于非靶刺激中，出現(xiàn)頻率約為刺激總數(shù)的20%，疊加40～50次。要求被試平視前方100 cm處計(jì)算機(jī)屏幕中央的“十”字，雙側(cè)耳機(jī)給予聲音刺激，對(duì)耳機(jī)中的聲音按要求進(jìn)行反應(yīng)。要求既快又準(zhǔn)確地按鍵。記錄到穩(wěn)定的P300波形后，測(cè)定P300的峰潛伏期（ms）和峰波幅（μV），同時(shí)記錄被試者對(duì)靶刺激的按鍵次數(shù)，自動(dòng)記錄錯(cuò)誤率（%）以及反應(yīng)時(shí)間（react time，RT）。

表1 PI組與對(duì)照組各量表評(píng)分（±s）

表1 PI組與對(duì)照組各量表評(píng)分（±s）

1）原始數(shù)值（非正態(tài)分布）經(jīng)平方根轉(zhuǎn)換后的數(shù)值，變量轉(zhuǎn)換后數(shù)值服從正態(tài)分布；2）與對(duì)照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05

組別PI組對(duì)照組n 112 69 PSQI 12.4±3.12)4.3±1.7 ESS 5.2±0.5 4.6±0.3 HAMA1)2.3±0.8 2.1±0.8 HAMD1)2.2±0.8 1.9±0.7總分23.5±4.32)26.7±3.1 MOCA瞬時(shí)記憶3.3±1.52)4.3±0.9延時(shí)記憶1)1.6±0.52)2.1±0.4組別PI組對(duì)照組注意力2.4±0.92)2.9±0.3視空間執(zhí)行能力3.7±1.62)4.4±0.7語(yǔ)言1.5±0.6 1.8±0.6 MOCA抽象能力1)2.0±0.7 1.6±0.2定向力5.7±0.72)6.0±0.0計(jì)算力2.7±0.7 2.9±0.3命名3.0±0.2 2.9±0.3

1.2.4 血清orexin-A水平測(cè)定 PI組與對(duì)照組均于入組后次日8：00 am前空腹抽取靜脈血2mL，置于自凝試管中，室溫下靜置2 h，1000 r/min 4℃離心20min，取上清置于-80℃的冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量血清orexin-A濃度。試劑盒由武漢優(yōu)爾生有限公司提供（E90607 Hu ELISA Kit for orexin-A），批內(nèi)和批間變異系數(shù)均＜10%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)各量表評(píng)分、P300波幅、潛伏期、錯(cuò)誤數(shù)及orexin-A濃度行正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不服從正態(tài)分布者進(jìn)行平方根轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。兩組間各數(shù)據(jù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。血漿中orexin-A水平與記憶評(píng)分采用Spearman相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 睡眠質(zhì)量及焦慮、抑郁情況PI組PSQI總分比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=18.036，P＜0.001）。兩組間ESS評(píng)分（t=1.013，P=0.312）、HAMA評(píng)分（t=1.634，P=1.014）和HAMD評(píng)分（t=-1.478，P=0.141）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 認(rèn)知功能PI組MOCA總分比對(duì)照組低（t= 5.346，P＜0.001）。其中，PI組患者的瞬時(shí)記憶（t= 5.112，P＜0.001）與延時(shí)記憶（t=7.033，P＜0.001）得分與對(duì)照組比較均較低，PI組的注意力（t=4.368，P＜0.001）、視空間執(zhí)行能力（t=3.423，P＜0.001）以及定向力（t=3.642，P＜0.001）得分亦較低。見表1。

表2 PI與對(duì)照組組P300潛伏期、波幅及錯(cuò)誤數(shù)（±s）

表2 PI與對(duì)照組組P300潛伏期、波幅及錯(cuò)誤數(shù)（±s）

1）原始數(shù)據(jù)（非正態(tài)分布）經(jīng)平方根轉(zhuǎn)換后的數(shù)值，轉(zhuǎn)換后服從正態(tài)分布；2）與對(duì)照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05

錯(cuò)誤數(shù)1)2.2±0.72)1.6±0.4組別PI組對(duì)照組n 112 69潛伏期（ms）380.26±40.232)350.00±32.70波幅1)2.7±1.32)3.9±1.3

2.3 事件相關(guān)電位P300特點(diǎn)與對(duì)照組比較，PI組事件相關(guān)電位P300峰潛伏期延長(zhǎng)（t=5.266，P＜0.001），而P300波幅降低（t=-6.032，P＜0.001），兩組比較靶刺激的錯(cuò)誤數(shù)差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 6.345，P＜0.001），見表2。

2.4 血清中orexin-A濃度PI組血清orexin-A水平（152.4±20.2）pg/mL，對(duì)照組（70.2±8.1）pg/mL，PI組高于對(duì)照組（t=32.217，P＜0.001）。

2.5 PI患者血清orexin-A水平與記憶功能的相關(guān)性在PI組中，orexin-A水平與瞬時(shí)記憶（r=-0.893，P＜0.001）、延時(shí)記憶評(píng)分（r=-0.740，P＜0.001）呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

睡眠有利于學(xué)習(xí)記憶的處理已成為近年來(lái)研究熱點(diǎn)，尤其是學(xué)習(xí)前后睡眠對(duì)記憶的鞏固至關(guān)重要[14-16]。原發(fā)性失眠是臨床上常見的一種慢性睡眠剝奪，可造成患者記憶力下降、學(xué)習(xí)能力減退以及注意力渙散等癥狀。本研究通過對(duì)原發(fā)性失眠患者睡眠質(zhì)量、記憶功能的研究，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者存在不同程度的認(rèn)知功能損害，主要表現(xiàn)在瞬時(shí)記憶及延時(shí)記憶、視空間執(zhí)行能力、注意力和定向力等，尤其對(duì)瞬時(shí)記憶及延時(shí)記憶的影響更為顯著。進(jìn)一步研究顯示，原發(fā)性失眠患者血清orexin-A水平高于對(duì)照組，并且隨著orexin-A水平的逐漸增高，原發(fā)性失眠患者的記憶功能逐漸下降。這說(shuō)明，原發(fā)性失眠導(dǎo)致的記憶損害可能與orexin-A水平過度升高有關(guān)。

研究顯示，原發(fā)性失眠患者在簡(jiǎn)單記憶任務(wù)中的表現(xiàn)與對(duì)照組無(wú)差異，瞬時(shí)記憶與延時(shí)記憶沒有損害[17]。然而，增加記憶任務(wù)難度時(shí)，患者的記憶功能開始下降。另有研究顯示，原發(fā)性失眠患者陳述性記憶（詞匯配對(duì)回憶任務(wù)）功能受損[1]。本研究結(jié)果與上述研究一致，進(jìn)一步說(shuō)明原發(fā)性失眠患者存在記憶損害。本研究中事件相關(guān)電位P300潛伏期延長(zhǎng)以及波幅降低也證明這一觀點(diǎn)，但確切的機(jī)制尚不清楚。

orexin是下丘腦分泌的一種興奮性神經(jīng)肽，通過作用于orexin-1受體（orexin 1 receptor，OX1R）和orexin-2受體（orexin 2 receptor，OX2R）發(fā)揮促進(jìn)攝食、能量代謝以及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等作用[18-19]。此外，orexin系統(tǒng)還參與睡眠—覺醒的調(diào)節(jié)，是維持覺醒的穩(wěn)定劑[19]。據(jù)此推測(cè)本研究中原發(fā)性失眠患者睡眠時(shí)間減少、夜間過度覺醒與夜間orexin-A水平升高有關(guān)。近年來(lái)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，orexin及其受體（OX1R和OX2R）通過參與乙酰膽堿、組胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，發(fā)揮調(diào)控睡眠—覺醒和促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的作用[20-21]，但orexin系統(tǒng)過度激活會(huì)造成神經(jīng)元損害，反而導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降[22-23]。本研究提示原發(fā)性失眠患者記憶能力減退與orexin-A水平升高有相關(guān)性，高水平orexin-A通過使大腦皮層過度覺醒，導(dǎo)致失眠[24]，損害記憶功能。但至今為止，未見關(guān)于orexin-A與記憶功能關(guān)系的臨床報(bào)道。因此，我們認(rèn)為在正常生理狀態(tài)下，orexin-A促進(jìn)記憶，而過高水平的orexin-A會(huì)引起過度覺醒，干擾睡眠—覺醒的調(diào)節(jié)，對(duì)記憶有損害作用。從這個(gè)角度講，失去正常的生理睡眠—覺醒調(diào)節(jié)，會(huì)導(dǎo)致覺醒期記憶功能的損害。

結(jié)合以上分析，原發(fā)性失眠患者的記憶功能損害，可能與orexin-A水平過度升高有一定關(guān)系，但目前缺乏更多人類orexin與記憶的相關(guān)性研究。未來(lái)的研究將擴(kuò)大樣本量，并利用動(dòng)物模型，進(jìn)一步探討orexin系統(tǒng)是通過調(diào)節(jié)睡眠—覺醒還是直接作用于相關(guān)腦區(qū)而影響記憶功能的，并通過抑制OX1R/OX2R的功能，研究其對(duì)睡眠改善和記憶功能的影響。

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Study of correlation between orexin-A and memory in the patients with primary insomnia.

LU shanshan, LU lili,HUANG weiwei,TANG jiyou.
Department of Neurology,Qianfoshan Hospital of Shandong University,Jinan 250014,China.Tel:0531-89269212.

ObjectiveTo investigate the correlation between orexin-A and memory in the patientswith primary insomnia.MethodsOne hundred and twelve patientswith primary insomnia and 69 normal controlswere evaluated by using Pittsburgh Sleep Quality Index(PSQI),Epworth Sleepiness Scale(ESS)and Montreal Cognitive Assessment Scale(MoCA),as well as event related potential P300.The level of serum orexin-A was detected using enzyme-linked immunosorbent(ELISA)method.ResultThere was a significant difference between PI patients and normal controls in PSQI(P＜0.001)but not in Epworth sleepiness scale(P＜0.001).Compared with normal control,the scores of delayed memory and instantaneousmemory was significantly decreased in P Ipatients(all P＜0.001).The event-related potential(P300)showed that PI patients had a prolonged latent period,a reduced amplitude and an increased false hit compared with controls(all P＜0.001).Serum orexin-A levelwas significanthigher in PI patients than in the normal controls[(152.4±20.2)pg/mLvs.(70.2±8.1)pg/mL.There was a negative correlation between orexin-A level and instantaneous(r=-0.893,P＜0.001)and delayed memory scores(r=-0.740,P＜0.001)in PI patients.ConclusionOrexin-A may be associated with primary insomnia,which plays an important role in the pathogenesis of primary insomnia.An increase in the orexin-A levelsmay be involved inmemory impairment in patientswith primary insomnia.

Orexin Primary insomnia Memory Event-related potential(P300)

R740

A

2014-04-22）

（責(zé)任編輯：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.09.007

☆山東省自然基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：Y2008C161；ZR2012HM068）

*山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（濟(jì)南 250014）