胡佩武 李杏莉 羅希 劉志勝 劉姝 湯學(xué)民

多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的Meta分析☆

胡佩武*李杏莉*羅希*劉志勝*劉姝*湯學(xué)民*

目的 系統(tǒng)評價多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的相關(guān)性。方法檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase等中外數(shù)據(jù)庫于建庫至2014年4月公開發(fā)表的文獻(xiàn)，收集有關(guān)多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的病例對照研究進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入10項病例對照研究，包括2823例患者與2502名對照。Meta分析結(jié)果顯示，A1/A2等位基因（OR=1.28，95%CI：1.05～1.56）、A1A1/A2A2基因型（OR=1.54，95%CI：1.00～2.36）、A1A1/（A1A2+A2A2）基因型（OR=1.54，95%CI：1.09～2.17）均與海洛因依賴有關(guān)?；诘赜虻膩喗M分析顯示，多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性可增加大陸地區(qū)漢族人群海洛因依賴的風(fēng)險[A1A1/A2A2（OR=1.66，95%CI：1.37～2.02）]，而與臺灣漢族人群海洛因依賴風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)[A1A1/A2A2（OR=0.81，95%CI：0.57～1.15）]。結(jié)論多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴存在關(guān)聯(lián)，攜帶有A1等位基因是海洛因依賴的危險因素。

多巴胺D2受體 基因多態(tài)性 海洛因依賴 Meta分析

海洛因依賴已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生和社會問題，不僅損害身心健康，也會引發(fā)一系列的社會問題。家系、寄養(yǎng)子、雙生子研究表明，海洛因依賴與多基因遺傳相關(guān)[1]，其遺傳度為40%～60%[2]，但其遺傳機制尚不明確。由于多巴胺在藥物依賴中起著重要作用，多巴胺通路相關(guān)基因一直是藥物依賴分子遺傳學(xué)研究領(lǐng)域中的焦點，其中對多巴胺D2受體基因關(guān)注最多[3-5]。多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的報道已有不少，但各研究結(jié)果不完全一致。本研究通過對近年發(fā)表的關(guān)于多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的研究進(jìn)行Meta分析，綜合評價多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的相關(guān)性，以期進(jìn)一步揭示海洛因依賴的分子機制，從而為海洛因依賴易感人群篩選及藥物靶向治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開發(fā)表的多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與海洛因依賴相關(guān)性的研究；②研究設(shè)計為病例對照研究；③研究對象為中國漢族人群，樣本量明確，患者符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）第三版（DSM-Ⅲ）或第四版（DSM-Ⅳ）阿片類依賴診斷標(biāo)準(zhǔn)；④直接或間接提供多巴胺D2受體基因TaqIA在患者與對照中的基因型分布頻數(shù)或相關(guān)數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述類文獻(xiàn)或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②研究設(shè)計方法不準(zhǔn)確，可靠性低，質(zhì)量較差的研究；③研究目標(biāo)基因位點不包括多巴胺D2受體基因TaqIA；④不能提供有效數(shù)據(jù)。

1.2 檢索策略以“heroin dependence”或“heroin addiction”、“DRD2”或“D2dopamine receptor”、“polymorphism”或“SNP”或“variant”為英文檢索詞，以“多巴胺D2受體”、“海洛因依賴”、“多態(tài)性”為中文檢索詞，檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，并追溯參考文獻(xiàn)。檢索語種包括英文和中文，年限為建庫至2014年4月。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)參照牛津循證醫(yī)學(xué)中心文獻(xiàn)嚴(yán)格評價項目（Oxford Critical Appraisal Skill Program，Oxford CASP，2004）評價納入研究的質(zhì)量，內(nèi)容包括：①樣本量充分；②診斷標(biāo)準(zhǔn)交待清楚；③病例對照匹配；④對照組與患者組具可比性，對照組基因型分布符合哈迪—溫伯（hardy-weinberg，H-W）平衡定律；⑤基因檢測方法合理；⑥數(shù)據(jù)充分。以上6項每滿足1項計為1分，總分≥3分者，質(zhì)量可靠。

1.4 資料提取采用統(tǒng)一的資料提取表提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，包括第一作者、發(fā)表年份、研究所在地區(qū)、基因檢測方法及患者組和對照組的來源、樣本量及基因頻率等。由兩名評價者進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，遇到不一致情況，討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法在Excel2003軟件中采用χ2檢驗對每項研究中對照組的基因型分布進(jìn)行H-W平衡檢驗。采用Stata12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。根據(jù)Bagos等[6]Stata中metagen命令方法選擇合理的遺傳模型，用Q檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)各個研究間滿足統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性時（P＞0.10且I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)值為OR值及其95%CI。根據(jù)地域（大陸和臺灣）進(jìn)行亞組分析，用Meta回歸分析異質(zhì)性來源，逐一排除法進(jìn)行敏感性分析。以各個研究結(jié)果OR值的自然對數(shù)為橫坐標(biāo)，OR值自然對數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，進(jìn)行Begg’s檢驗并繪制漏斗圖以評價發(fā)表偏倚，并用線性回歸模型Egger’s法檢驗漏斗圖的對稱性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出135篇文獻(xiàn)，其中重復(fù)文獻(xiàn)11篇，非TaqIA多態(tài)性與海洛因依賴的研究75篇，非病例對照研究或非嚴(yán)格設(shè)計的病例對照研究37篇，不能提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)2篇，最終納入10篇文獻(xiàn)[7-16]。其中中文5篇，英文5篇，包括患者2823例和對照2502名。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入原始文獻(xiàn)的質(zhì)量評價對納入的10篇原始文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，各文獻(xiàn)的總分均≥3分，文獻(xiàn)質(zhì)量可靠。見表2。

2.3 原始文獻(xiàn)的基因型與等位基因分布情況見表3。10篇文獻(xiàn)除4篇[7,10,12,15]外，其他文獻(xiàn)對照組基因型分布均符合H-W平衡定律。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 等位基因A1與等位基因A2對于A1與A2等位基因，異質(zhì)性檢驗顯示各個研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=81.9%，P＜0.001）。隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，攜帶A1等位基因的中國漢族人群海洛因依賴風(fēng)險增高（OR=1.28，95%CI：1.05～1.56）。

2.4.2 基因型A1A1與基因型A2A2異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各個研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=80.8%，P＜0.001）。Meta分析結(jié)果顯示，具有A1A1基因型者海洛因依賴的風(fēng)險高于A2A2基因型者（OR=1.54，95%CI：1.00～2.36），見圖1。

2.4.3 基因型A1A1與基因型A1A2+A2A2異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各個研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2= 80.2%，P＜0.001）。Meta分析結(jié)果顯示，具有A1A1基因型者海洛因依賴的風(fēng)險高于A1A2+A2A2基因型者（OR=1.54，95%CI：1.09～2.17）。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

2.4.4 基因型A1A1+A1A2與基因型A2A2異質(zhì)性檢驗顯示各個研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=71.1%，P＜0.001）。Meta分析結(jié)果顯示，具有A1A1+A1A2基因型與具有基因型A2A2者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.18，95%CI：0.92～1.51）。

2.4.5 基因型A1A2與基因型A2A2異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各個研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=65.7%，P= 0.002）。Meta分析結(jié)果顯示，具有A1A2基因型與具有A2A2基因型的人群差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR= 1.08，95%CI：0.85～1.37）。

2.4.6 亞組分析 metagen命令選擇的遺傳模型為共顯性模型（A1A1與A2A2，P=0.002），亞組分析顯示TaqIA多態(tài)性可增加大陸漢族人群對海洛因依賴風(fēng)險（OR=1.66，95%CI：1.37～2.02），而與臺灣漢族人群海洛因依賴風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)（OR=0.81，95%CI：0.57～1.15）。

2.5 異質(zhì)性來源分析單因素Meta回歸分析發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)出版年份（P=0.269）、文獻(xiàn)質(zhì)量評分（P= 0.361）、地域（P=0.183）、基因型檢測方法（P= 0.371）對研究間異質(zhì)性的影響沒有統(tǒng)計學(xué)意義。將以上變量同時納入Meta回歸分析也發(fā)現(xiàn)其對異質(zhì)性的影響沒有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.6 敏感性分析和發(fā)表偏倚每次去除其中任意一個研究，然后計算剩余研究的合并OR值及其95%CI，進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，去除任一研究均不能逆轉(zhuǎn)Meta分析結(jié)果，只是對合并OR值及其95%CI的大小略有影響。剔除不符合H-W平衡的研究，Meta分析結(jié)果無明顯改變。對納入Meta分析的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖基本對稱，見圖2。Egger’s檢驗分析示結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.408），提示無明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

圖1 多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的Meta分析森林圖（以A1A1與A2A2為例）

表3 納入文獻(xiàn)多巴胺D2受體基因TaqIA基因型與等位基因分布

多巴胺D2受體基因定位在人類基因組11q22-q23，是精神活性物質(zhì)依賴的重要候選基因，在靠近第8外顯子的3′端非翻譯區(qū)包含一個TaqIA多態(tài)性，存在A1、A2等位基因。多項研究發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與海洛因依賴、尼古丁、酒精等其他精神活性物質(zhì)濫用依賴相關(guān)[17-18]。Noble等[19]也曾報道攜帶有TaqIA多態(tài)性A1等位基因的人群，大腦尾狀核中D2受體的數(shù)量比不攜帶該等位基因者減少近30%。提示攜帶TaqIA多態(tài)性A1等位基因人群因腦內(nèi)相關(guān)區(qū)域D2受體的密度和數(shù)量降低，屬于對精神活性物質(zhì)易感者。

圖2 多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴發(fā)表偏倚漏斗圖（以A1A1與A2A2為例）

本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)中國漢族人群攜帶有多巴胺D2受體基因TaqIAA1等位基因是海洛因依賴的危險因素，與Young等[20]以白種人和非白種人為研究對象的Meta分析結(jié)果一致。在對地域因素進(jìn)行亞組分析時發(fā)現(xiàn)，在我國大陸人群中TaqIAA1等位基因與海洛因依賴有關(guān)聯(lián)關(guān)系，但在臺灣地區(qū)人群中并未發(fā)現(xiàn)此等位基因與海洛因依賴間的關(guān)聯(lián)作用。分析原因：①可能與臺灣地區(qū)漢族人群的遺傳背景在長期的環(huán)境影響下可能有所改變有關(guān)；②可能與基因和環(huán)境的相互作用有關(guān)；③可能由于納入臺灣人群的研究僅兩項，樣本量較小，導(dǎo)致檢驗效能降低，而未能發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)。

本研究通過Meta回歸發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)出版年份、文獻(xiàn)質(zhì)量評分、不同地域、不同基因型檢測方法對異質(zhì)性影響不大，異質(zhì)性可能來自于納入研究的臨床特征，如研究對象的性別、年齡等，以及研究設(shè)計方面的因素。本研究通過敏感性分析驗證結(jié)果的穩(wěn)定性較好，通過Begg’s檢驗和Egger’s分析未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚，表明該Meta分析的結(jié)果可靠。

本Meta分析也存在一定的局限性：由于大部分納入研究無更詳細(xì)的分組數(shù)據(jù)，如性別、年齡等，故無法進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析；對照組多來源于醫(yī)院，可能存在選擇性偏倚；未考慮基因—基因或基因—環(huán)境相互作用對統(tǒng)計結(jié)果的影響等。所以在應(yīng)用上述結(jié)果進(jìn)行推論時仍需謹(jǐn)慎，需要更多有關(guān)中國漢族人群的多中心、大樣本、同質(zhì)性好的病例對照研究，以及更多的亞組數(shù)據(jù)，以提供更科學(xué)、全面的評價。

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Association of D2dopam ine receptor gene TaqIA polymorphisms with heroin dependence in Chinese Han population:ameta-analysis.

HU Peiwu,LI Xingli,LUO Xi,LIU Zhisheng,LIU Shu,TANG Xuemin.
Department of Epidemiology and Health Statistics,Public Health School of Central South University,Changsha 410078,China.Tel: 0731-84805455.

ObjectiveTo explore the association between D2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism and heroin dependence in Chinese Han population.MethodsRelevant articles were searched from CNKI,Wanfang database,PubMed,Embase and other foreign databases until April 2014.Meta-analysiswas conducted on case-control studies on D2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism with heroin dependence in Chinese Han population using Stata 12.0 s of tware.ResultsTen case-control studies on association between D2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism and heroin dependencewere retrieved from the databases including 2823 heroin dependence patients and 2502 controls. The frequencies of A1/A2allele(OR=1.28,95%CI:1.05～1.56),genotype A1A1/A2A2(OR=1.54,95%CI:1.00～2.36)、and genotype A1A1/(A1A2+A2A2)(OR=1.54,95%CI:1.09～2.17)were associated with heroin dependence.Subgroup analysis grouped by region showed that D2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism increased the risk of heroin dependence in Chinesemainland population[A1A1/A2A2(OR=1.66,95%CI:1.37～2.02)].However,there was no association betweenTaqIApolymorphism and the risk of heroin dependence in Taiwan population[A1A1/A2A2(OR=0.81,95%CI:0.57～1.15)].ConclusionD2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism is associated with heroin dependence in ChineseHan population and Chinese Han population with A1allele gene deletion have a high risk of suffering heroin dependence.

D2dopamine receptor Gene polymorphism Heroin dependence Meta-analysis

R749.64

A

2014-05-12）

（責(zé)任編輯：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.09.006

☆國家自然科學(xué)基金項目（編號：81202257）；中南大學(xué)教師研究基金項目（編號：2013JSJJ032）；教育部留學(xué)歸國人員科研啟動基金（編號：第47批）

*中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系（長沙 410078）